Chemiker der Universität Groningen haben einen einfachen Weg gefunden, um zuvor unzugängliche chirale Z-Alkene herzustellen, Moleküle, die eine bedeutende synthetische Abkürzung für die Herstellung bioaktiver Moleküle bieten.
Anstelle von acht bis zehn Syntheseschritten zur Herstellung dieser Moleküle kann die neue Reaktion in drei Schritten durchgeführt werden, ohne dass eine Reinigung erforderlich ist. Der Schlüssel liegt in einem Phosphinmolekül, das normalerweise zur Herstellung metallhaltiger Katalysatoren verwendet wird, sich aber als idealer Ausgangspunkt für diese chemische Reaktion erweist. Die Ergebnisse wurden in veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte am 13. Januar.
Organische Verbindungen sind sehr vielseitig. Ihre Kohlenstoffatome können durch Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen verbunden sein. Darüber hinaus enthalten viele biologisch wichtige Moleküle Chiralitätszentren, Teile des Moleküls, die sich in zwei spiegelbildlichen Positionen befinden können, vergleichbar mit einer linken und einer rechten Hand. Moleküle, die nebeneinander eine Doppelbindung, ein Chiralitätszentrum und eine reaktive Gruppe für synthetische Modifikationen haben, sind ebenfalls wichtig, aber Chemiker finden, dass diese sehr schwierig herzustellen sind.
Instabil
Alkene sind Verbindungen, die zwei Kohlenstoffatome enthalten, die durch eine Doppelbindung verbunden sind. Wenn wir uns diese beiden Kohlenstoffatome horizontal vorstellen, können wir Z-Alkene unterscheiden, bei denen beide Kohlenstoffatome mit einem anderen Kohlenstoff auf der gleichen Seite verbunden sind (beide nach oben zeigen), und E-Alkene, bei denen die verbundenen Kohlenstoffe auf gegenüberliegenden Seiten liegen (eins hoch und einer runter). Z-Alkene sind instabil, weil Kohlenstoffe, die auf der gleichen Seite verbunden sind, gezwungen sind, nahe beieinander zu sein.
„Das gefällt dem Molekül nicht, und wenn es eine Chance bekommt, wandelt es sich in das stabilere E-Alken um. Deshalb ist es schwierig, weniger stabile Z-konfigurierte Alkene herzustellen“, erklärt Syuzanna Harutyunyan, Professorin für Homogene Katalyse an der Universität Groningen. „Z-Alkene sind sehr nützlich, aber auch schwierig herzustellen.“
Das Team musste die weniger stabilen Z-Alkene, bei denen die Doppelbindung mit einem chiralen Kohlenstoffzentrum verbunden ist, weiter mit einem hoch reaktiven Kohlenstoffzentrum verbinden, was sehr schwierig ist.
Reaktives Salz
Unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren würde es ungefähr acht bis zehn getrennte Schritte erfordern, um eine solche Struktur zu erzeugen. Harutyunyan und ihr Team versuchten, dies zu vereinfachen, indem sie mit einem Molekül namens Phosphin begannen. Co-Autorin Roxana Postolache sagt: „Dieses Molekül wird normalerweise verwendet, um metallhaltige Katalysatoren herzustellen.
Harutyunyan erklärt: „Wir haben unser Phosphin genommen und es in ein Salz umgewandelt. Dies würde die Bildung einer Doppelbindung mit Z-Konfiguration ermöglichen.“
Aber dieses Salz ist sehr reaktiv und alle Versuche, eine Doppelbindung einzuführen, führten zu vielen Produkten, die die Wissenschaftler nicht wollten. „Also mussten wir einen Weg finden, die Reaktivität abzustimmen“, erklärt Postolache.
Tafel
Dieser Schritt erforderte einen Tafel- und Kreideansatz, den Harutyunyan und ihr Team nutzten, um Optionen zu besprechen. Eine mögliche Lösung wurde gefunden, indem dem Phosphin eine spezielle Gruppe hinzugefügt wurde, um eine andere Art von Salz herzustellen. Harutyunyan sagt: „Wir dachten, dass dies Elektronen vom Phosphor wegziehen sollte und es uns ermöglichen würde, die Reaktivität abzustimmen.“
Erstautor Luo Ge brachte die Idee von der Tafel ins Labor. „Wir haben versucht, diese Idee umzusetzen, und wir haben es gleich beim ersten Versuch geschafft. Es war eine angenehme Überraschung zu sehen, dass unsere Idee wirklich funktioniert hat.“ Anschließend optimierten sie die Reaktion und nutzten ihre Methode dann, um echte bioaktive Verbindungen zu modifizieren.
Möglichkeiten
Ein großer Vorteil des neuen Synthesewegs ist, dass er weniger Schritte erfordert und im Wesentlichen eine Eintopfreaktion ist. Es erfordert nur Raumtemperatur für den ersten Schritt, mildes Erhitzen (50–70 °C), um das Salz herzustellen, und –78 °C für den letzten Schritt, um die Doppelbindung mit einer Z-Konfiguration herzustellen.
Die gemeinsame Erstautorin Esther Sinnema sagt: „Durch die Verwendung unseres Phosphins als Synthesewerkzeug und nicht als Katalysator haben wir alle möglichen Möglichkeiten eröffnet. Wir konnten eine große Anzahl neuer chiraler Z-Alkene herstellen und die Methode zur Modifizierung bioaktiver Verbindungen verwenden . In der Arbeit stellen wir 35 verschiedene Moleküle vor, die mit unserer Methode hergestellt wurden.“
„Wir erwarten, dass unsere Studie den Weg für die Verwendung kommerziell erhältlicher, einfacher Alkene ebnen wird, um viel komplexere funktionalisierte Alkene über Phosphin- und Salzzwischenprodukte herzustellen“, sagt Harutyunyan.
Mehr Informationen:
Luo Ge et al, Enantio- und Z-selektive Synthese funktionalisierter Alkene mit einem tertiären allylischen Stereozentrum, Wissenschaftliche Fortschritte (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adf8742. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf8742