Eine Studie zeigt, dass Antibiotika, die auf dasselbe Enzym abzielen, unterschiedliche Reaktionen hervorrufen

Es besteht ein dringender Bedarf an neuen antimikrobiellen Strategien, um Krankheitserreger in Schach zu halten. Dies gilt insbesondere für gramnegative Bakterien, die durch eine dicke zweite Membran vor dem Eingriff von Antibiotika geschützt sind.

Mikrobiologen der Fakultät für Biologie und Biotechnologie der Ruhr-Universität Bochum haben die Wirkung von fünf verschiedenen Substanzen verglichen, die die Bildung dieser äußeren Membran hemmen. Neben den zu erwartenden Konsequenzen fanden sie je nach Substanz eine Reihe zusätzlicher zellulärer Reaktionen in der Bakterienzelle. Veröffentlicht im Zeitschrift für biologische ChemieDiese Erkenntnisse können dazu beitragen, das Einsatzpotenzial solcher Inhibitoren besser einzuschätzen.

Die äußere Membran gramnegativer Bakterien ist ein Ziel für Antibiotika

Seit mehr als hundert Jahren werden Bakterien anhand ihres Färbemusters in grampositive und gramnegative Erreger eingeteilt. Gramnegative Bakterien stellen eine große Herausforderung dar, da sie von einer zweiten Membran umgeben sind, die das Eindringen vieler Antibiotika verhindert.

„Andererseits sind die Enzyme, die diese äußere Membran produzieren, einzigartig und daher vielversprechende Angriffspunkte für spezifische Antibiotika gegen diese Bakteriengruppe“, erklärt Professor Franz Narberhaus, Inhaber des Lehrstuhls für Mikrobielle Biologie und Studienleiter.

Schlüsselenzym kann gehemmt werden

Das Enzym LpxC, das den ersten irreversiblen Schritt in der Biosynthese der Außenmembran gramnegativer Bakterien katalysiert, ist ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Antibiotika.

Um herauszufinden, wie das Modellbakterium Escherichia coli auf die Blockade dieses Enzyms reagiert, verglichen die Forscher die zelluläre Reaktion mit fünf verschiedenen LpxC-Inhibitoren. Alle fünf Substanzen konnten an LpxC binden und dieses Enzym hemmen, was zu einer Anreicherung von inaktivem LpxC in den Bakterienzellen führte. Darüber hinaus wurden die Bakterien durch alle fünf Substanzen abgetötet, wobei die Wirksamkeit erheblich schwankte.

Dasselbe nur anders

Obwohl alle Inhibitoren auf dieselbe Stelle abzielen, wurden eine Reihe verbindungsspezifischer Unterschiede in der bakteriellen Reaktion auf die Behandlung beobachtet. Vier der Verbindungen veränderten das Gleichgewicht der Membranzusammensetzung, ein Zeichen für akuten Membranstress. Einige Substanzen lösten eine allgemeine Stressreaktion aus oder störten Stoffwechselwege, die nicht direkt mit der Membranbiosynthese zusammenhängen.

„Die Erkenntnis für uns ist, dass wir genau hinschauen sollten, was in den Bakterien passiert, bevor wir solche Substanzen einbringen“, warnt Professorin Julia Bandow, Leiterin des Zentrums für systemische Antibiotikaforschung CESAR, wo einige der Experimente durchgeführt wurden. Selbst wenn dasselbe Enzym gehemmt wird, bedeutet dies nicht automatisch, dass die zellulären Reaktionen der Bakterien identisch sind.

Neue antimikrobielle Wirkstoffe mit großem Potenzial

Leider sind alle bisher verfügbaren LpxC-Inhibitoren aufgrund von Nebenwirkungen bei Mensch und Tier für die klinische Anwendung ungeeignet. Wir haben jedoch Grund zum Optimismus, denn ein vor einigen Monaten beschriebener neuer LpxC-Inhibitor bekämpft bakterielle Infektionen äußerst effizient und ist zumindest im Tiermodell frei von Nebenwirkungen.

„Wir wollen nun testen, wie Bakterien auf diesen Stoff reagieren“, sagt Franz Narberhaus.

Zukünftig soll auch die bakterielle Reaktion auf andere Wirkstoffe untersucht werden, die in früheren oder späteren Stadien der Biosynthese der Außenmembran angreifen. Trotz des großen Potenzials solcher Antibiotika ist über ihren Wirkmechanismus und die bakterielle Reaktion darauf wenig bekannt.