Eine Steigerung der Aktivität „natürlicher Killerzellen“ könnte die Krebstherapie verbessern

Yale-Forscher haben einen Weg entdeckt, eine Art weißer Blutkörperchen, sogenannte natürliche Killerzellen – die infizierte, beschädigte oder bösartige Zellen im Körper abtöten – wirksamer gegen Krebs zu machen. Der Ansatz, so sagen sie, könnte in Zukunft neue Behandlungsmethoden für solide Tumore ermöglichen.

Die Ergebnisse waren veröffentlicht 25. Juni in Naturbiotechnologie.

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine Behandlung, die 2017 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde und die die krebstötende Fähigkeit von Immunzellen, sogenannten T-Zellen, steigert. Für die Therapie werden T-Zellen aus dem Blut eines Patienten entnommen, genetisch verändert, um Krebszellen besser erkennen zu können, und dem Patienten wieder zugeführt.

Diese Therapie hat sich bei der Behandlung von Blutkrebs als wirksam erwiesen und bietet eine weitere Option für Patienten, bei denen andere Behandlungen wenig Erfolg hatten. Allerdings hat sie auch Nachteile.

„Es kann sehr giftig sein“, sagte Sidi Chen, außerordentlicher Professor für Genetik an der Yale School of Medicine und leitender Autor der neuen Studie. „Viele Patienten leiden unter schweren Nebenwirkungen von CAR-T wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom, das sie sehr krank machen oder sogar töten kann.“

Darüber hinaus ist die CAR-T-Zelltherapie insofern patientenspezifisch, als dass körpereigene T-Zellen des Patienten verwendet werden müssen.

Doch eine neuartige Behandlungsmethode, die sogenannte CAR-NK-Therapie, bei der natürliche Killerzellen anstelle von T-Zellen verwendet werden, wird derzeit klinisch getestet und behebt einige der Mängel der CAR-T-Zelltherapie. Sie ist ähnlich wirksam, viel sicherer und kann mit natürlichen Killerzellen von Spendern hergestellt werden. Das heißt, sie kann „von der Stange“ sein und bei vielen Patienten eingesetzt werden, anstatt für jeden Einzelnen speziell hergestellt zu werden.

„Die Einschränkung besteht jedoch darin, dass CAR-NK-Zellen nicht effizient in solide Tumore wie Brust- oder Dickdarmtumore eindringen können“, sagte Chen, der auch Mitglied des Yale Systems Biology Institute auf dem Yale West Campus und des Yale Cancer Center ist. „Sie sind gegen sie nicht wirksam.“

Zelluläre Kontrollpunkte sind Gene, die verhindern, dass eine Zelle übermäßig aktiv wird. Sie sind im Wesentlichen die Bremsen der Zelle, sagte Chen. Für die neue Studie machten sich die Forscher unter der Leitung von Lei Peng, einem Postdoktoranden in Chens Labor und Erstautor der Studie, daran, natürliche Killerzell-Kontrollpunkte zu finden, die angegriffen werden könnten, um die Aktivität der Zellen in Tumoren zu steigern. Mit anderen Worten, sie wollten die Bremsen finden und sie ausschalten, um zu sehen, ob dies den Zellen helfen könnte, solide Tumore zu infiltrieren.

Dies gelang ihnen, indem sie Tausende Gene in natürlichen Killerzellen ausschalteten oder deaktivierten, diese mutierten Zellen in Mäuse mit vier verschiedenen Tumorarten (Melanom, Brustkrebs, Glioblastom und Bauchspeicheldrüsenkrebs) einpflanzten und herausfanden, welche Mutanten in der Lage waren, in die Tumore einzudringen und sich dort anzusammeln. Mehrere Mutanten waren dazu in der Lage, was eine Reihe von Kontrollpunkten aufzeigte, die als Ziele zur Verbesserung der CAR-NK-Therapie dienen könnten.

Nach einer Reihe von Experimenten und Analysen, darunter genetisches Screening und Einzelzellprofilierung, konnten die Forscher einen bestimmten Kontrollpunkt ausfindig machen, ein Gen namens CALHM2. Anschließend schalteten sie CALHM2 in natürlichen Killerzellen aus und beobachteten, wie sich die Zellen in der Tumorumgebung verhielten.

„Wir haben festgestellt, dass die Ausschaltung von CALHM2 die natürlichen Killerzellen wirksamer bei der Krebsabtötung machte, sie effizienter bei der Infiltration des Tumors und effizienter bei der Produktion von Anti-Tumor-Zytokinen machte, Proteinen, die für die Signalübertragung von Zellen des Immunsystems von entscheidender Bedeutung sind“, sagte Chen. „Und das traf auf mehrere Krebsarten zu.“

Die Forscher fanden heraus, dass die Ausschaltung von CALHM2 die CAR-NK-Therapie auch gegen kolorektale Tumore in Tiermodellen wirksam machte.

„Als wir die typische CAR-NK-Therapie bei einem kolorektalen Tumor einführten, tat sie nichts“, sagte Chen. „Aber als wir die Therapie mit Zellen ohne CALHM2 durchführten, wirkte sie plötzlich wie durch ein Wunder. Es zeigte sich, dass CALHM2 ein angreifbarer Kontrollpunkt ist.“

Die Forscher führten CALHM2 auch in Zellen wieder ein, in denen es ausgeschaltet worden war, was die Antikrebsaktivität der Zellen verringerte. Und je mehr von dem Gen eingeführt wurde, desto stärker wurde die Aktivität unterdrückt. Dieser entgegengesetzte Ansatz könnte ein Modell zur Behandlung von Autoimmunität sein, sagte Chen, indem die Aktivität schädlich überaktiver Zellen reduziert wird.

Chen und sein Labor arbeiten künftig daran, die Ursache der Wirkung von CALHM2 zu klären und unternehmen Schritte in Richtung einer klinischen Studie für die Therapie.

„Wir wollen die Anwendbarkeit dieses Ansatzes auch auf noch mehr Krankheitsmodelle ausweiten“, sagte Chen.

Paul Renauer, Postdoktorand am Yale Cancer Center, ist Co-Erstautor der Studie. Chen und das ehemalige Labormitglied Lupeng Ye sind korrespondierende Autoren.