Eine Out-of-Africa-Geschichte versteckt sich in unserer DNA

„Wer sind wir und woher kommen wir?“ Diese grundlegende Frage beschäftigt die Menschheit seit Jahrtausenden. Derzeit wird die „Out-of-Africa (OOA)-Theorie“ als vorherrschende Theorie über den Ursprung des modernen Menschen akzeptiert, da eine Reihe von Beweisen darauf hinweist, dass der Homo sapiens aus Afrika stammt.

Man geht davon aus, dass eine kleine Gruppe moderner Menschen vor etwa 70.000 Jahren aus Afrika auswanderte und dass fast alle Menschen außerhalb Afrikas heute als Nachkommen dieser frühen Pioniere gelten. Afrika diente dem modernen Menschen als Schutzraum und schützte ihn während wiederholter Eiszeiten vor extremer Kälte.

Die frühen Menschen passten sich den Wärmeableitungsanforderungen des Laufens auf den ostafrikanischen Graslandschaften an, indem sie ihr dichtes Körperhaar verloren. Als die Vorfahren des modernen Menschen Afrika verließen, standen sie jedoch vor denselben Überlebensproblemen wie die Pioniere zuvor: Sie mussten ihren Körper in extrem kaltem Klima warm halten.

Gibt es im menschlichen Genom Überbleibsel, die die evolutionäre Anpassung unserer Vorfahren widerspiegeln, die extremen Umgebungen ausgesetzt waren?

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben die Krankheitsgenetik deutlich vorangetrieben und wertvolle Instrumente für die Erforschung evolutionärer Ereignisse des Menschen bereitgestellt.

Im Jahr 2007 wurde eine Gruppe von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im Intron 1 des FTO-Gens (Fat Mass and Obesity-Associated) identifiziert, die am stärksten mit dem Risiko von Fettleibigkeit in Zusammenhang stehen. Es blieb jedoch unklar, ob diese SNPs direkt zur Entwicklung von Fettleibigkeit beitragen.

Der Wendepunkt kam 2015, als Claussnitzer und andere veröffentlicht ein Meilenstein-Artikel in der New England Journal of Medicine. Die Studie identifizierte zum ersten Mal die Variante rs1421085 T>C innerhalb des FTO-SNP-Clusters und zeigte, dass diese Variante die Expression von UCP1 (Entkopplungsprotein 1), einem Kerngen der Thermogenese, hemmte und die thermogene Kapazität differenzierter menschlicher beiger Fettzellen verringerte.

Während diese Studie den molekularen Mechanismus von FTO-Varianten bei Fettleibigkeit aufzuklären scheint, muss darauf hingewiesen werden, dass es an direkten In-vivo-Beweisen zur Untermauerung dieser Erkenntnisse mangelt.

Im Jahr 2023 veröffentlichte eine Gruppe eine Papier In Naturstoffwechsel die die obigen Schlussfolgerungen in Frage stellten. Ihre Ergebnisse zeigten, dass Mäuse, die die homozygoten CC-Allele tragen, eine erhöhte Thermogenese des braunen Fettgewebes (BAT) aufweisen und resistent gegen Fettleibigkeit sind, die durch eine fettreiche Ernährung verursacht wird.

Bemerkenswerterweise wiesen Mäuse mit CC-Allelen in einem kalten Raum (4 °C) eine um etwa 6 °C höhere Temperatur auf als Mäuse mit TT-Allelen. Diese Ergebnisse führten die Forscher zu der Vermutung, dass die T>C-Variante rs1421085 mit der Anpassung von Säugetieren an kalte Umgebungen zusammenhängen könnte.

Um weiter zu untersuchen, ob die T>C-Variante rs1421085 die Thermogenese beim Menschen beeinflusst, führten die Forscher eine Studie durch, jetzt erschienen in Lebensstoffwechselunter Verwendung von menschlichem fetalem BAT, das aus aufgrund von Entwicklungsstörungen abgetriebenen Proben gewonnen wurde.

Die Ergebnisse zeigen, dass Träger des TC-Allels eine höhere Expression von UCP1 in BAT aufweisen als Träger des TT-Allels, was mit früheren Beobachtungen bei Mäusen übereinstimmt. Diese Entdeckung veranlasste die Forscher, den Zusammenhang zwischen der T>C-Variante rs1421085, Fettleibigkeit und menschlichen Evolutionsprozessen neu zu bewerten. Könnte die Ausbreitung dieser Variante auf eine positive Selektion für die Anpassung des Menschen an kalte Umgebungen zurückzuführen sein?

In den letzten 100.000 Jahren sind moderne Menschen von niedrigen in hohe Breitengrade gewandert, sind von tropischen und gemäßigten Zonen in kältere Regionen übergegangen und haben sich von Jäger- und Sammlergesellschaften zu landwirtschaftlichen und pastoralen Lebensweisen entwickelt. Diese Umweltveränderungen haben einen evolutionären Druck ausgeübt, der eine entscheidende Rolle bei der Gestaltung der phänotypischen Vielfalt in verschiedenen Populationen gespielt hat.

So ernährt sich die Inuit-Bevölkerung in der kalten Arktis vor allem von Meeresfischen, die reich an mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (PUFAs) sind. Das auffälligste Signal positiver Selektion findet sich im Gen für Fettsäuredesaturase (FADS). Bemerkenswerterweise wurden diese genetischen Varianten zunächst mit Größenmerkmalen in der Allgemeinbevölkerung in Verbindung gebracht. Könnte ein vergleichbarer Mechanismus positiver Selektion die Geschichte hinter der T>C-Variante rs1421085 aufklären?

Mithilfe einer systematischen Analyse der Häufigkeit des C-Allels rs1421085 bei verschiedenen Vorfahrengruppen stellten sie eine bemerkenswerte inverse Korrelation zwischen der Häufigkeit des C-Allels und der durchschnittlichen Erdoberflächentemperatur im Januar fest. Dieses beobachtete Muster zeigt, dass „je kälter der Ort, desto höher die Häufigkeit dieser Variante ist“.

Im Gegensatz dazu konnte keine Korrelation zwischen der Häufigkeit und Längen- oder Höhenlagen innerhalb der Populationen festgestellt werden. Interessanterweise folgte die schrittweise Verschiebung der C-Allel-Häufigkeit der zuvor dokumentierten „modernen Migrationsroutenkarte des Menschen“.

Aufbauend auf diesen Ergebnissen an Menschen und Mäusen, die sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Experimente umfassten, und unter Berücksichtigung der genetischen Verteilungsmuster eurasischer und afrikanischer Populationen entwickelten die Forscher die Hypothese, dass die erheblichen Unterschiede in der Häufigkeit des C-Allels zwischen Populationen von Afrika bis Eurasien möglicherweise auf positive Selektionsmechanismen zurückzuführen sind, die mit unterschiedlich starken Kältestressgraden zusammenhängen.

Während des Peer-Review-Prozesses stellten die Gutachter einige Abweichungen in der Korrelationsanalyse fest, insbesondere in Bezug auf die hohe Häufigkeit des C-Allels in Populationen des indischen Subkontinents, die nicht mit den örtlichen Umgebungstemperaturen übereinstimmte. Zurück zu genetischen Studien am Menschen: Die Spanne eurasischer Abstammung variiert zwischen 20 % und 80 % in verschiedenen indischen ethnischen Populationen.

Der potenzielle Zustrom von Bevölkerungen oder Migrationen aus dem Norden und Westen, bekannt als „Arische Invasionstheorie“, könnte zum Niedergang der alten indischen Zivilisationen beigetragen haben. Sie spekulierten, dass historische Invasionen oder Migrationen die ursprünglichen Genfrequenzen der alten indischen Bevölkerungen verändert haben könnten, indem sie hochfrequente C-Allele aus kalten Höhenregionen einführten. Daher könnten diesen scheinbar widersprüchlichen genetischen Befunden große historische Ereignisse zugrunde liegen.

Auch wenn es keine direkten Belege in Form von Fossilien urzeitlicher Menschen gibt, liegt die Bedeutung dieser Studie darin, dass sie die funktionelle FTO-Variante – rs1421085 T>C – als den möglicherweise ersten Locus identifiziert hat, der die Expression thermogener Gene beim Menschen verstärkt und als Reaktion auf kalte Temperaturen positiv selektiert wird.

Ihre Spekulationen legen nahe, dass diese Variante neugeborenen Trägern einen erheblichen Überlebensvorteil in kaltem Klima verschaffen könnte, insbesondere in der kurzen Zeit nach der Geburt, indem sie die BAT-Thermogenese verstärkt. Diese genetische Anpassung könnte nur eine der zahlreichen Varianten sein, die frühe Menschen nutzten, um sich an raue, kalte Umgebungen anzupassen. Das Team geht davon aus, dass in Zukunft weitere genetische Varianten entdeckt werden, die für diese komplizierte Evolutionsentwicklung relevant sind.

Das Team hat über mehr als ein Jahrzehnt intensiv daran gearbeitet, die Genetik der Fettleibigkeit zu erforschen, wobei es sich durch funktionelle Studien besonders auf das FTO-SNP konzentrierte. Ursprünglich wollten sie die Rolle dieser zentralen Variante bei Fettleibigkeit entschlüsseln. Im Laufe der Untersuchungen kam man zu der Erkenntnis, dass „genetische Signale, die die Entwicklung von Fettleibigkeit beim modernen Menschen beeinflussen, möglicherweise schon seit dem Moment vorbestimmt waren, als die menschlichen Pioniere Afrika verließen.“

Das Eintauchen in genetische Studien zu modernen komplexen Krankheiten ist angesichts der unzähligen zufälligen oder unvermeidlichen, zufälligen oder absichtlichen Faktoren, die im Spiel sind, oft mit einer langen und mühsamen Reise verbunden, um den Ursprung der Geschichte aufzudecken. Dieser Prozess spiegelt die Geschichte von „den blinden Männern und dem Elefanten“ wider, die von Debatten, Widersprüchen und vor allem von gemeinsamer Unterstützung geprägt ist.

Während die Frage „Woher kommen wir?“ weiterhin ein Rätsel ist, bietet diese Forschung einen Einblick in die Arbeit unerschrockener Pioniere, die durch Wind und Schnee ferner Epochen und Reiche navigierten.

Die Feinheiten der menschlichen Genetik bergen wahrscheinlich zahlreiche unentdeckte Geheimnisse in Bezug auf die Kälteresistenz sowie unzählige alte Erzählungen über Überleben und Untergang. Ähnlich wie die Felsmalereien, die die Wände der Blombos-Höhle schmücken, dient unsere DNA als treuer Chronist aller bemerkenswerten Ereignisse auf dem komplizierten Weg der menschlichen Evolution.

Dieses beständige Archiv unserer Geschichte erfordert ständige Erforschung und Untersuchung und bietet Einblicke in unsere komplexe Reise durch die Zeit und unsere Anpassung.