Eine neue Technik zum Löschen einzelner Atome kann das Moleküldesign beschleunigen

Jedes Mal, wenn ein neues Krebsmedikament angekündigt wird, steht es für Hunderte von Forschern, die Jahre hinter den Kulissen damit verbringen, ein neues Molekül zu entwerfen und zu testen. Das Medikament muss nicht nur wirksam, sondern auch möglichst sicher und einfach herzustellen sein – und diese Forscher müssen unter Tausenden von möglichen Optionen für seine chemische Struktur wählen.

Aber der Aufbau jeder möglichen molekularen Struktur zum Testen ist ein mühsamer Prozess, selbst wenn Forscher nur ein einzelnes Kohlenstoffatom ändern wollen.

Eine neue Technik, die von Chemikern der University of Chicago und dem Pharmaunternehmen Merck & Co. in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Wissenschaft bietet eine Möglichkeit, diesen Prozess zu überspringen, sodass Wissenschaftler schnell und einfach neue Moleküle von Interesse herstellen können.

„Auf diese Weise können Sie ein komplexes Molekül optimieren, ohne den Designprozess ganz von vorne beginnen zu müssen“, sagte Mark Levin, Assistenzprofessor für Chemie an der UChicago und Co-Autor der neuen Studie. „Unsere Hoffnung ist es, die Entdeckung zu beschleunigen, indem wir die Zeit und Energie reduzieren, die in diesen Prozess fließen.“

Bulldozern des Hauses

Wenn Forscher ein Molekül in Betracht ziehen, gibt es viele Optimierungen, die sie vielleicht testen möchten. Das Anbringen eines Paares von Wasserstoffatomen anstelle von Stickstoffatomen könnte es beispielsweise dem Körper erleichtern, das Medikament aufzunehmen. Vielleicht würde das Entfernen eines Kohlenstoffatoms eine bestimmte Nebenwirkung verringern. Aber dieses neue Molekül tatsächlich herzustellen, kann überraschend schwierig sein.

„Obwohl es oberflächlich betrachtet wie ein winziger Schalter aussieht, gibt es bestimmte Dinge, die nicht behoben werden können, ohne den ganzen Weg zurück zum Anfang zu gehen und von vorne anzufangen“, sagte Levin. „Es wäre, als würden Sie mit einem Bauunternehmer darüber sprechen, ein Badezimmer in Ihrem Haus zu renovieren, und er sagt: „Entschuldigung, wir müssten das ganze Haus planieren und von vorne anfangen.“

Levins Labor hat es sich zum Ziel gesetzt, diesen mühsamen Prozess zu umgehen und es den Wissenschaftlern zu ermöglichen, ein oder zwei Änderungen an einem fast fertigen Molekül vorzunehmen.

In diesem Fall wollten sie in der Lage sein, eine einzelne Bindung aus einer beliebten und nützlichen Klasse von Molekülen namens Chinolinoxiden herauszuschneiden und sie in eine andere Art von Molekülen namens Indole umzuwandeln. „Im Wesentlichen wollen wir ein einzelnes Kohlenstoffatom herausziehen und alles andere noch verbunden lassen, als ob es nie da gewesen wäre“, sagte Levin.

Dabei stießen sie auf eine alte Technik aus den 1950er und 60er Jahren, die Licht nutzt, um bestimmte Reaktionen zu katalysieren. Es ist heute nicht weit verbreitet, weil die Methode zwar mächtig, aber wahllos war; Die in den 1960er Jahren verwendeten Quecksilberlampen strahlten das gesamte Lichtspektrum aus, was zu viele Reaktionen im Molekül auslöste – nicht nur die, die die Wissenschaftler wollten.

Aber Jisoo Woo, ein UChicago Ph.D. Student und Erstautor der neuen Arbeit, dachte, dass die Ergebnisse bei neueren LED-Lampen, die in den letzten zehn Jahren auf den Markt gekommen sind, anders sein könnten. Diese Lampen können so programmiert werden, dass sie nur bestimmte Lichtwellenlängen emittieren.

Es funktionierte. Indem sie nur eine bestimmte Wellenlänge bestrahlten, konnten die Wissenschaftler nur eine bestimmte Reaktion katalysieren, die die Kohlenstoffbindungen schnell und einfach spaltete.

Levin, Woo und ihre Kollegen wollten herausfinden, wie weitreichend diese Technik sein könnte. Sie arbeiteten mit Alec Christian, einem Wissenschaftler des Pharmaunternehmens Merck, zusammen, um es an mehreren verschiedenen Molekülgruppen zu testen.

Die Technik erwies sich für mehrere Molekülfamilien als vielversprechend.

„Zum Beispiel haben wir gezeigt, dass wir das Cholesterin-Medikament Pitavastatin nehmen und es in ein anderes Cholesterin-Medikament namens Fluvastatin umwandeln können. Dies sind zwei völlig unterschiedliche Moleküle, die nur durch die Deletion eines Kohlenstoffatoms verwandt sind“, sagte Woo. „Vor dieser Methode musste man es aus zwei völlig unterschiedlichen Prozessen und Ausgangsmaterialien herstellen. Aber wir waren in der Lage, nur ein Medikament zu nehmen und es in einer Transformation in ein anderes Medikament umzuwandeln.“

Die Wissenschaftler hoffen, dass dieser Prozess den Prozess des Entwerfens neuer Moleküle erleichtern und beschleunigen kann, insbesondere solcher, die diese spezielle Transformation beinhalten, die Chemiker einen „Scaffold Hop“ nennen.

„Es gibt alle Arten von Gerüsthopfen, bei denen ein sehr nützliches Molekül entstehen könnte, aber der Zeitaufwand ist einfach unerschwinglich, und deshalb schauen sich Chemiker nie darum an“, sagte Levin. „Möglicherweise verstecken sich dort draußen phänomenale Wirkstoffe, weil die Teams einfach nicht die Zeit hatten, von vorne anzufangen.“

Christian stimmte zu: „Ich habe Projekte gesehen, die an einen Scheideweg geraten sind, weil jemand eine solche Änderung ausprobieren möchte, aber es würde einen Monat dauern, bis überhaupt die anfängliche Chemie herausgearbeitet ist. Während Sie mit diesem Prozess Ihre Antwort haben könnten pro Tag. Ich denke, viele Leute werden diese Methode anwenden wollen.“

Zur Durchführung eines Teils dieser Forschung verwendeten die Wissenschaftler die ChemMatCARS-Beamline an der Advanced Photon Source, einer riesigen Röntgen-Synchrotronanlage im Argonne National Laboratory des US-Energieministeriums.