Eine neue mathematische Sprache für biologische Netzwerke

Ein Forscherteam um den Berliner Mathematikprofessor Michael Joswig stellt ein neuartiges Konzept zur mathematischen Modellierung genetischer Interaktionen in biologischen Systemen vor. In Zusammenarbeit mit Biologen der ETH Zürich und Carnegy Science (USA) ist es dem Team gelungen, Hauptregulatoren im Kontext eines gesamten genetischen Netzwerks zu identifizieren.

Die Forschungsergebnisse bieten einen kohärenten theoretischen Rahmen für die Analyse biologischer Netzwerke und wurden veröffentlicht im Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Es ist ein langjähriges Ziel von Biologen, die Schlüsselgene und -arten zu bestimmen, die einen entscheidenden Einfluss auf Evolution, Ökologie und Gesundheit haben. Forschern ist es nun gelungen, bestimmte Gene als Hauptregulatoren in biologischen Netzwerken zu identifizieren. Diese Schlüsselregulatoren üben eine größere Kontrolle innerhalb des Systems aus und steuern wesentliche zelluläre Prozesse. Frühere Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf paarweise Interaktionen innerhalb des Systems, die stark durch den genetischen Hintergrund oder den biologischen Kontext beeinflusst werden können.

„Kontextabhängige Effekte sind in der Biologie weit verbreitet, aber noch nicht ausreichend untersucht. Eine große Herausforderung bei biologischen Netzwerken besteht darin, dass sie hochdimensional sind. Daher verfolgt unser Team erstmals einen weitergehenden Ansatz, der höher- Ordnungsinteraktionen und identifiziert so Schlüsselregulatoren im Kontext des gesamten Netzwerks“, erklärt Joswig, Professor für Diskrete Mathematik und Geometrie an der Technischen Universität Berlin, Distinguished Fellow des Berliner Exzellenzclusters MATH+ und einer Gruppe Leiter am Max-Planck-Institut für Mathematik in den Naturwissenschaften in Leipzig.

Das Konzept der Epistasis als Ansatz zur hochdimensionalen geometrischen Modellierung

Die Wissenschaftler untersuchten reale Datensätze von Biologen, die die Lebenserwartung der Fruchtfliege Drosophila anhand des Vorhandenseins bestimmter Bakterienkombinationen im Darm analysierten. Um diese Prozesse mathematisch zu beschreiben, wandte das Team einen hochdimensionalen Ansatz aus der Geometrie an und interpretierte das bekannte biologische Konzept der Epistase neu. Unter Epistase versteht man ein Interaktionsphänomen zwischen verschiedenen Genen, bei dem ein Gen das Aussehen eines anderen beeinflussen kann.

Diese Interaktionen sind entscheidend für das Verständnis der genetischen Vererbung und der Vielfalt der Phänotypen und zeigen, wie verschiedene Gene interagieren, um die Ausprägung spezifischer Merkmale zu regulieren. Epistatische Interaktionen haben in der Natur eine große Bedeutung; Beispielsweise kann eine Epistase zwischen Bakterien im Mikrobiom weitreichende funktionelle Konsequenzen haben.

Die Forscher analysierten das Mikrobiom einer gesamten Fruchtfliegenpopulation mit fünf verschiedenen Bakterienarten und maßen gleichzeitig die Lebenserwartung der Fliegen unter bestimmten Kombinationen dieser Bakterien, die den Phänotyp darstellen. Mithilfe adaptiver Landschaften, sogenannter Fitnesslandschaften, wurden relevante biologische Informationen kartiert und deren Epistase quantifiziert, um zu untersuchen, wie einzelne Gene und Arten die Interaktionen im gesamten biologischen Netzwerk beeinflussen. Die resultierenden 5-dimensionalen Datensätze wurden erneut analysiert und grafisch dargestellt.

Identifizierung relevanter Signale als Hauptregulierer des Netzwerks

Der Hauptbeitrag dieser Arbeit, die nicht nur die bisherigen Erkenntnisse der Forscher in einer neuen Sprache präsentiert, sondern auch die früheren Arbeiten von Niko Beerenwinkel, Lior Prachter und Bernd Sturmfels neu interpretiert, liegt in der Darstellung von Fitnesslandschaften als epistatische Filterung des Netzwerks. Diese Methode ermöglicht die Analyse konkreter Experimente, um relevante biologische Informationen zu kodieren, sie lesbar (interpretierbar) zu machen und die Identifizierung relevanter Signale in höheren Dimensionen zu ermöglichen, die als Hauptregulatoren des Netzwerks dienen.

Diese interdisziplinäre Studie an der Schnittstelle von Biologie und Mathematik umfasst zahlreiche reale Experimente, um die Fähigkeit der vorgeschlagenen Methode zu demonstrieren, biologisch relevante Informationen und ihre zuverlässigen Signale zu erkennen und gleichzeitig falsch positive Ergebnisse zu vermeiden. Das Ergebnis bietet einen kohärenten theoretischen Rahmen für die Analyse biologischer Netzwerke.

Kohärenter theoretischer Rahmen zur Analyse ganzer Netzwerke

In dem oben beschriebenen Fruchtfliegenexperiment sind an der gesamten genetischen Interaktion fünf verschiedene Gentypen oder Bakterien beteiligt, wobei jeder Genotyp eine Kombination von 32 Genen umfasst. Dieser Datensatz dient als Grundlage für Rückschlüsse auf die Lebenserwartung der Fliege. Eine wichtige Überlegung ist, was passiert, wenn zusätzliche Gene oder Parameter auftreten – ein häufiges Szenario im wirklichen Leben.

Aufgrund ihres kohärenten geometrischen Überbaus bietet die neue Methode einen flexiblen Rahmen zur Erkennung und Beschreibung abweichender Szenarien, was in bisherigen Experimenten und mathematischen Modellierungen nicht möglich war und eine separate Auswertung für jedes einzelne Experiment erforderte.

„Wir freuen uns, einen Beitrag zur Beschreibung biologischer Ergebnisse in einer mathematischen Sprache leisten zu können. Mit unserer geometrisch-statistischen Analysemethode hoffen wir, ein leistungsstarkes Werkzeug zur Erforschung biologischer Netzwerke in höheren Dimensionen bereitzustellen. Es hat sich als hervorragende Möglichkeit erwiesen, den Meister zu identifizieren.“ „Regulatoren von Netzwerken. Durch die Anwendung des neuen hochdimensionalen geometrischen Ansatzes, der die Epistase in einer Fitnesslandschaft quantifiziert, konnten wir entschlüsseln, wie einzelne Gene und Arten die Interaktionen im breiteren biologischen Netzwerk beeinflussen“, schließt Joswig.

Die mikrobiotische Zusammensetzung im Darm beeinflusst maßgeblich die Lebenserwartung und es wäre wünschenswert, diese neue Quantifizierungsmethode auch auf den Menschen anzuwenden. Aufgrund der großen Anzahl an Bakterien im menschlichen Darm ist dies jedoch noch nicht möglich. Die Wissenschaftler hoffen, dass zukünftige Entwicklungen mit einfacheren Methoden in Kombination mit klassischen Transformationsprozessen den Weg für Anwendungen wie die Entwicklung maßgeschneiderter Medikamente ebnen könnten.