Ein Team von Chemiestudenten im Grund- und Hauptstudium im Labor von Jennifer Hines an der Ohio University hat kürzlich eine neue Klasse von Verbindungen entdeckt, die auf RNA abzielen und ihre Funktion stören können. Diese Entdeckung identifizierte ein chemisches Gerüst, das letztendlich bei der Entwicklung von RNA-gerichteten Medikamenten zur Behandlung von bakteriellen und viralen Infektionen sowie von Krebs und Stoffwechselerkrankungen verwendet werden könnte.
RNA ist chemisch wie DNA, steuert aber auch das Ausmaß, in dem die Anweisungen der DNA innerhalb einer lebenden Zelle ausgeführt werden. Es ist diese wesentliche regulatorische Rolle in der Funktion der Zelle, die RNA zu einem so attraktiven Ziel macht.
„Der Versuch, auf RNA abzuzielen, steht an der Spitze der medizinischen Chemieforschung mit enormem Potenzial zur Behandlung von Krankheiten“, sagte Hines, Professor für Chemie und Biochemie am College of Arts and Sciences. „Es sind jedoch relativ wenige Verbindungen bekannt, die die RNA-Aktivität direkt modulieren, was die Entwicklung neuer RNA-gerichteter Therapeutika zu einer Herausforderung macht.“
Die Hines-Gruppe stellte fest, dass 4-Aminochinoline die Funktion der bakteriellen T-Box-Riboswitch-RNA hemmen und die Stem-Loop-II-Motiv-RNA binden (eine RNA-Struktur, die in dem Virus gefunden wird, das die COVID-19-Pandemie verursacht).
„Die Verbindungen binden diese RNA-Strukturen an sehr spezifischen Stellen, was sie zu guten Ausgangsgerüsten für die Entwicklung spezifischer Therapeutika macht. Was an dieser Entdeckung so überraschend war, war, dass sich die Wahrscheinlichkeit einer RNA-Bindung innerhalb der 4-Aminochinolin-Struktur deutlich verbarg, aber nein man hatte es schon einmal identifiziert“, sagte Hines. „Unsere Forschung hat ergeben, dass 4-Aminochinoline unterschiedliche Aktivitäten und chemische Eigenschaften haben, die Polyaminen sehr ähnlich sind, die natürliche Verbindungen in der Zelle sind, die die RNA-Funktion modulieren.“
„Als Teil eines umfassenden RNA-gerichteten Wirkstoffforschungsprojekts konzentrieren wir uns seit mehr als 20 Jahren auf die Untersuchung von Ligand-RNA-Bindungswechselwirkungen mit größeren, dynamischeren RNA-Strukturmotiven. Diese Erfahrung hat es meiner Gruppe ermöglicht, so schnell zu reagieren, als die Pandemie begann, um zu untersuchen, wie man die RNA des viralen Stem-Loop-II-Motivs virtuell durch Computerstudien und dann im Labor angreift“, sagte Hines.
Die Hines-Gruppe verwendet eine Kombination aus Spektroskopie (Fluoreszenz, UV-Vis, NMR); biochemisch/biophysikalisch (Gelelektrophorese, isotherme Titrationskalorimetrie); und Computertechniken (Docking, Molekulardynamik-Simulationen, quantitative Strukturaktivitätsberechnungen, Bioinformatik) in ihren Studien zur RNA-gerichteten Arzneimittelentdeckung.
„In dieser früheren Studie bemerkten wir zum ersten Mal die 4-Aminochinoline, aber es war nicht genug über die Funktion der RNA des Stem-Loop-II-Motivs bekannt, um zu erkennen, was die Verbindungen tun könnten“, fügte Hines hinzu.
„Folglich gingen wir dazu über, die funktionelle Wirkung dieser Verbindungen auf die T-Box-Riboswitch-RNA zu untersuchen, die die Genexpression in Bakterien reguliert die Dosisabhängigkeit von Polyaminen, einer Klasse von Verbindungen, die normalerweise RNA in der Zelle binden. Es war mir ein Rätsel, warum dies der Fall sein könnte, als ich die strukturelle Ähnlichkeit zwischen den beiden Verbindungsklassen bemerkte.“
Die Studie wurde veröffentlicht in Mitteilungen zur biochemischen und biophysikalischen Forschung.
Mehr Informationen:
Md Ismail Hossain et al, 4-Aminochinoline modulieren RNA-Struktur und -Funktion: Pharmacophore Implikationen eines konformativ eingeschränkten Polyamins, Mitteilungen zur biochemischen und biophysikalischen Forschung (2022). DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.080