p38α-Protein, ein Schlüsselenzym bei der Regulierung verschiedener Zellfunktionen, spielt eine entscheidende Rolle bei einigen Krankheiten, darunter Krebs, chronische Entzündungen und neurodegenerative Erkrankungen. Seit der Entdeckung von p38α haben verschiedene Pharmaunternehmen und zahlreiche Forschungsgruppen erhebliche Anstrengungen unternommen, um Inhibitoren dieses Proteins zu entwickeln. Die Ergebnisse haben jedoch nicht die Erwartungen erfüllt, die man an die Entwicklung von Arzneimitteln gestellt hatte.
Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Maria Macias und Dr. Angel R. Nebreda, beide ICREA-Forscher am IRB Barcelona, hat entdeckt, dass p38α eine bisher nicht beschriebene Konformation annimmt. Kurz gesagt, sie haben eine neue „oxidierte“ Form entdeckt, in der eine Disulfidbrücke entsteht.
Abhängig vom Redoxzustand der Zelle würde das Protein diese Form vorübergehend annehmen. Diese neue Form von p38α, die gewesen ist beschrieben im Tagebuch Naturkommunikationerlaubt keine Bindung mit Aktivatoren oder Substraten und kann daher seine charakteristischen Funktionen nicht erfüllen. Dieser Prozess ist jedoch reversibel und die Proteinfunktion wird unter reduzierenden Bedingungen wiederhergestellt.
„Die Identifizierung einer neuen Form von p38α könnte frühere Schwierigkeiten bei der Entwicklung wirksamer p38α-Inhibitoren erklären, da sich die Studien bisher auf reduzierte Konformationen konzentrierten. Unsere Ergebnisse eröffnen neue Wege für die Entwicklung therapeutischer Verbindungen, die die Aktivität von p38α genauer modulieren.“ erklärt Dr. Macías, ICREA-Forscher und Leiter des Labors für strukturelle Charakterisierung makromolekularer Baugruppen am IRB Barcelona.
Animation, die den Übergang zwischen den reduzierten (PDB:3OBG) und den oxidierten (PDB:8ACM) p38𝛼-Strukturen zeigt. 𝛼D/LD wird in Gold dargestellt, A-Loop in Lila. Bildnachweis: IRB Barcelona
Eine oxidierte Form und eine reduzierte Form
Die Proteindatenbank enthält 357 Strukturen des p38α-Proteins, aber alle entsprechen seiner reduzierten Form – der einzigen, die bisher bekannt ist. Das Vorherrschen dieser Form ist möglicherweise auf die Vorherrschaft experimenteller Bedingungen zurückzuführen, die Reduktionsmittel in den durchgeführten Strukturstudien einbeziehen.
In der in dieser Studie beschriebenen oxidierten Form wird eine Disulfidbrücke aufgebaut, die eine Konformationsänderung erzwingt und den Zugang zur Bindungsstelle von Aktivatoren und Substraten blockiert. Es handelt sich also um eine neue inaktive Form von p38α, die unter bestimmten zellulären Bedingungen vorhanden wäre.
„Die Untersuchung von Kinasen in ihren oxidierten Formen ist aufgrund des Einflusses von oxidativen Stressbedingungen und der Vergänglichkeit dieser Formen in der zellulären Umgebung komplex“, erklären Dr. Joan Pous und Pau Martin Malpartida sowie der Doktorand Blazej Baginski, Erstautoren der Studie. „Der Schlüssel zu einer wirksamen Bekämpfung aus pharmakologischer Sicht könnte jedoch in diesen Formen liegen“, schließen sie.
Ein vielversprechender Ansatz
Diese neue Form veranschaulicht einen Wirkungsmechanismus von p38α, der durch den zellulären Redoxzustand reguliert wird, und erklärt damit die bisher beschriebenen biochemischen Beobachtungen, die jedoch keiner strukturellen molekularen Grundlage entbehren.
In zukünftigen Arbeiten werden sich die Forscher auf die Erforschung neuer Interaktionshohlräume konzentrieren, die in der oxidierten Form auftreten, da diese dazu beitragen können, das Protein zu inaktivieren, ohne das katalytische Zentrum zu beeinträchtigen, und dadurch an Spezifität zu gewinnen.
Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Modesto Orozco am IRB Barcelona und der Universität Barcelona sowie Nostrum Biodiscovery entwickelt.
Mehr Informationen:
Joan Pous et al., Strukturelle Basis eines redoxabhängigen Konformationsschalters, der die Stresskinase p38α reguliert, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-43763-5