Die DNA-Methylierung ist eine wichtige epigenetische Modifikation, die für die Entwicklung von Säugetieren entscheidend ist. Beispielsweise ist die DNA-Methylierung von zentraler Bedeutung für unerschöpfliche biologische Prozesse wie die Genregulation und Entscheidungen über das Zellschicksal. Bei Säugetieren sind DNA-Methyltransferasen der Schlüssel für Blastozysten, um globale DNA-Methylierungsmuster während der Implantation wiederherzustellen. Dies ist entscheidend, um epigenetische Informationen an die nächste Generation weiterzugeben.
Andererseits ist die Rolle von Methyl-CpG-bindenden Proteinen (MBPs), die methyliertes CpG als Teil der DNA-Methylierungsprozesse binden, noch unklar. Eine frühere Studie, die von Forschern des Nara Institute of Science and Technology (NAIST), Japan, durchgeführt wurde, stellte dies jedoch klar; Zbtb38, auch bekannt als CIBZ, ist ein Zinkfinger-Typ von MBP, der für das Wachstum von embryonalen Stammzellen (ES) der Maus entscheidend ist. Sie zeigten ferner, dass Zbtb38 die Expression von Nanog erleichtert, was für das Wachstum von ES-Zellen von grundlegender Bedeutung ist. Was Zbtb38 im wirklichen Leben macht, ist jedoch immer noch ein Rätsel.
In einer weiteren Suche nach der Lösung dieses Rätsels verwendeten dieselben Wissenschaftler von NAIST unter der Leitung von Eishou Matsuda die Cre-loxP-Technologie, um bedingte Zbtb38-Knockout-Mäuse herzustellen. Ihre Forschung ergab, dass eine einzelne Deletion des Zbtb38-Allels in der Keimbahn zu einem Rückgang des Epiblastenzellwachstums und einer Zunahme der Apoptose kurz nach der Implantation führte, was zu einem frühen embryonalen Tod führte. Nanog, Sox2 und Gene, die das Wachstum und die Differenzierung von Epiblasten kontrollieren, wurden dysfunktional, als Zbtb38 in heterozygoten Embryonen verloren ging.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Keimbahnverlust des Zbtb38-Einzelallels die Epiblastenzellproliferation reduziert und die Apoptose kurz nach der Implantation erhöht, was zu einer frühen embryonalen Letalität führt. Der heterozygote Zbtb38-Mangel reduzierte die Expression von Nanog, Sox2 und Genen, die an der Epiblastenproliferation, Differenzierung und Zelllebensfähigkeit beteiligt sind Diese Erkenntnis zeigt, dass ein Methyl-CpG-bindendes Protein eine Rolle bei der Kontrolle des embryonalen Phänotyps spielt“, erklärt Matsuda.
„Zum ersten Mal haben wir eine Verbindung zu einer embryonalen Funktion für ein Protein nachgewiesen, von dem seit langem bekannt ist, dass es Methyl-CpG bindet“, sagt Co-Autor Yasumasa Ishida. „Dies stellt eine große Chance für weitere Forschung dar, um herauszufinden, wie Zbtb38 während der Embryogenese funktioniert. Es muss mehr Forschung betrieben werden, um die spezifischen molekularen Mechanismen aufzuklären. Zbtb38 kommt in allen Geweben vor und ist mit Körpergröße, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und … rheumatoide Arthritis usw. Daher wird uns die Erstellung und Analyse von gewebespezifischen Cre-vermittelten Knockout-Mäusen helfen, die physiologischen Funktionen von Zbtb38 und mit Zbtb38 verbundene Krankheiten zu verstehen“, schließt Matsuda.
Die Ergebnisse dieser Arbeit werden Entwicklungsbiologen interessieren, da sie die epigenetische Bedeutung der DNA-Methylierung in den frühen Stadien der Schwangerschaft betonen.
Die Studie wurde veröffentlicht in Zellvermehrung.
Miki Nishio et al, Heterozygoter Verlust von Zbtb38 führt zu früher embryonaler Letalität über die Unterdrückung der Nanog- und Sox2-Expression, Zellvermehrung (2022). DOI: 10.1111/cpr.13215
Bereitgestellt vom Nara Institute of Science and Technology