Die Entwicklung von Arzneimitteln durch chemische Modifikationen natürlich vorkommender Indolalkaloide hat sich zu einem attraktiven Forschungsgebiet entwickelt. Aufgrund ihrer Reaktivität gestaltete sich die selektive Funktionalisierung an Position C5 des Indolrings jedoch schwierig.
Forscher haben kürzlich eine neue einstufige Methode zur C5-selektiven Bromierung von Indol-Alkaloiden entwickelt. Sie ist einfach, schnell, schonend und kann verschiedene funktionelle Gruppen aufnehmen. Diese innovative Methode kann zur Entwicklung neuer Medikamente und Agrochemikalien führen.
Indolo[2,3-a]Chinolizidin ist ein häufiges Strukturmotiv in verschiedenen Naturprodukten. Seine Molekülstruktur enthält den Indolring, eine funktionelle Gruppe in Tryptophan. Tryptophan, eine essentielle Aminosäure, wird für die Produktion und Erhaltung der Proteine, Muskeln, Enzyme und Neurotransmitter unseres Körpers benötigt. Viele Naturprodukte werden daraus gewonnen.
In Pflanzen wurden über 3.000 Monoterpenindolalkaloide (MTIAs) gefunden, natürliche Produkte, die aus Indolringen bestehen. Einige davon werden als Arzneimittel eingesetzt. Vinblastin wird beispielsweise als Krebsmedikament und Reserpin zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt.
Der Indolring selbst besteht aus einem sechsgliedrigen Benzolring, der mit einem fünfgliedrigen stickstoffhaltigen Pyrrolring verschmolzen ist. Die Funktionalisierung an der C5-Position des Indolkerns von MTIAs ist ein häufiges Vorkommnis in der Biosynthese und solche MTIAs weisen attraktive biologische Aktivitäten auf, darunter auch medizinische Aktivität.
Daher hat die Entwicklung von Arzneimitteln durch chemische Modifikationen der natürlich vorkommenden MTIAs als Vorlagen große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Folglich ist die Erforschung chemischer Modifikationsmethoden für den Indolring zu einem wichtigen Forschungsgebiet geworden. Der Indolring ist jedoch hochreaktiv, und daher waren selektive chemische Modifikationen an seiner C5-Reaktionsstelle schwierig.
Um diese Herausforderung zu meistern, entwickelte ein Forscherteam der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Universität Chiba, darunter Go Yoshimura (Erstautor), Jukiya Sakamoto und Mariko Kitajima, unter der Leitung von Professor Hayato Ishikawa ein neuartiges einstufiges Verfahren zur Indol-C5-selektiven Bromierung von MTIAs.
Prof. Ishikawa erklärt: „Brom ist aufgrund seiner Vielseitigkeit eine äußerst wichtige funktionelle Gruppe. Es dient als Substrat für Schlüsselreaktionen und erleichtert die weitere Funktionalisierung. Uns ist eine selektive Bromierung an der C5-Position des Indols gelungen, was bekanntermaßen eine große Herausforderung darstellt.“
Ihre Studie war veröffentlicht In Chemie – Eine europäische Zeitschrift am 7. April 2024.
Den Forschern war zuvor die selektive C5-Bromierung eines Indol-Alkaloids gelungen. Allerdings war hierfür ein vierstufiger Prozess erforderlich und er war für andere multifunktionalisierte Substrate nicht geeignet.
In dieser Studie entwickelte das Team einen einfacheren einstufigen Prozess. Sie verwendeten Indolo[2,3-a]Chinolizidin als Modellsubstrat und behandelte es mit gleichen Mengen Pyridiniumtribromid und Salzsäure mit Methanol als Lösungsmittel bei 0 °C.
Die resultierende Reaktion verlief überraschend schnell und dauerte nur 10 Minuten. Sie ergab das gewünschte C5-bromierte Derivat. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass ein in situ erzeugtes C3-, C5-bromiertes Indolenin-Zwischenprodukt als Bromierungsmittel diente. Sie synthetisierten dieses Zwischenprodukt separat und überprüften seine Funktion experimentell.
Die vorgeschlagene innovative Methode ist einfach, funktioniert unter milden Reaktionsbedingungen, kann verschiedene funktionelle Gruppen verwenden und liefert hohe Ausbeuten. Darüber hinaus erfordert diese Methode keine speziellen Schutz- oder dirigierenden Gruppen.
Die Forscher demonstrierten die Vielseitigkeit dieser Methode durch die Herstellung verschiedener bromierter Indol-Alkaloide, darunter ein bromiertes Produkt aus natürlich vorkommendem Yohimbin.
Prof. Ishikawa sagt: „Die in dieser Studie vorgeschlagene Methode zur chemischen Modifikation wird für die Entwicklung neuer Medikamente und Agrochemikalien von Nutzen sein. Sie wird auch den Weg für die Entwicklung zusätzlicher chemischer Indolreaktionen ebnen, da Wissenschaftler die neu entdeckte Reaktivität von Indolen weiter erforschen.“
Das Team hofft, dass die Entwicklung neuer Medikamente und Pestizide mithilfe ihrer Methode zu einer gesünderen Gesellschaft beitragen wird.
Mehr Informationen:
Go Yoshimura et al, Indol C5‐Selektive Bromierung von Indolo[2,3‐a]Chinolizidin‐Alkaloide über ein in situ erzeugtes Indolin‐Intermediat, Chemie – Eine europäische Zeitschrift (2024). DOI: 10.1002/chem.202401153