Ferroptose, ein eisenabhängiger regulierter Zelltodprozess, der durch übermäßige Lipidperoxide und Membranverletzungen angetrieben wird, kann die Anfälligkeit von Krebs für Chemotherapie erhöhen. Die Lipidperoxidation von ungesättigten Lipiden (UL) in biologischen Membranen ist ein Schlüssel zur Induktion von Ferroptose.
Es gibt jedoch eine signifikante thermodynamische Barriere für hydrophile polare Nichtelektrolyte (z. B. Wasserstoffperoxid (H2O2) und Hydroxylradikale (•OH)) und Ionen, um zum Zentrum der Lipiddoppelschicht zu diffundieren, um die Lipidperoxidation einzuleiten. Die Verbesserung des lokalen Gehalts an diffusionsbegrenztem ROS in der Lipiddoppelschicht ist eine mögliche Strategie, um die Peroxidation durch Induktion von Ferroptose einzuleiten.
Ein Forschungsteam am Institut für Chemie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften veröffentlichte einen Online-Artikel in National Science Review.
Die Forscher betteten PEGylierte ultrakleine γ-Fe2O3-Nanopartikel (IO-PEG) in die Doppelschicht von Liposomen ein, um Lp-IO-Liposomen zu konstruieren. In der Lipiddoppelschicht fördert IO-PEG die Bildung von •OH aus H2O2 innerhalb der Doppelschicht. Und das UL innerhalb der Doppelschicht wurde durch •OH schnell zu LPO peroxidiert.
Gleichzeitig zeigte die Molekulardynamiksimulation, dass die Integration von amphiphilen PEG-Einheiten in liposomale Membranen ihre Permeabilität für H2O2 und •OH verbesserte, was die Produktion von LPO weiter förderte. Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Analyse zeigte, dass ungesättigtes PC, LPC und SM in Lp-IO mit Sauerstoff angereichert waren und die Peroxidationsanfälligkeit von PC/LPC/SM im Allgemeinen mit ihrem Grad an Ungesättigtheit verstärkt wurde.
Lp-IO verbesserte die ROS- und LPO-Spiegel in vitro signifikant zur Induktion von Tumorzell-Ferroptose. Weder der Liposom-Prototyp (Lp) noch IO-PEG verursachten eine offensichtliche Hemmung in Tumorzellen. Darüber hinaus betteten die Forscher IO-PEG in die Doppelschicht von Liposomen ein, die aus 16:0 PC bestanden, um UL-freie Lp-IO-Liposomen zu konstruieren, und entdeckten, dass UL-freies Lp-IO keine Ferroptose induzieren konnte. Daher spielen ungesättigte Lipide der Lipiddoppelschicht eine entscheidende Rolle im Lp-IO-System, um die Lipidperoxidation innerhalb der Doppelschicht zu initiieren und Tumorzellen-Ferroptose zu induzieren.
In vivo hatte Lp-IO eine Tumorhemmungsrate von ~66,2 % und vernachlässigbare Nebenwirkungen bei einer Dosis von 2,5 mg Fe/kg. Außerdem ermöglichte Lp-IO eine rückverfolgbare Magnetresonanztomographie und eine pH/ROS-Dual-Response-Medikamentenabgabe. Synergistische antineoplastische Wirkungen von Chemotherapie und Ferroptose wurden durch die Verabreichung von Doxorubicin (das zur xCT- und GPX-4-Hemmung fähig ist) mit Lp-IO erreicht.
Diese Studie enthüllte die entscheidende Rolle der Lipidperoxidation innerhalb der Doppelschicht bei der Induktion von Zellferroptose und lieferte eine wirksame Strategie zur Initiierung der Lipidperoxidation für Tumorzellferroptose. Es wird auch erwartet, dass durch eine präzise Regulierung der Ferroptose eine wirksame Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Ferroptose erreicht wird.
Yang Liu et al, Liposomen eingebettet in PEGylierte Eisenoxid-Nanopartikel, die Ferroptose und Kombinationstherapie bei Krebs ermöglichen, National Science Review (2022). DOI: 10.1093/nsr/nwac167