Die Entwicklung neuer antimykotischer Behandlungen ist eine zunehmende gesundheitliche Priorität aufgrund einer alarmierenden Zunahme von multiresistenten Pilz-„Superbugs“, die Medikamenten entgehen, auf die sich Kliniker seit Jahrzehnten verlassen.
Jetzt leitet die Arbeit eines Teams des Texas A&M University System die nächsten Schritte zur Entdeckung neuer antimykotischer Medikamente ein.
Allein in den USA sind jährlich mindestens 3,6 Millionen Menschen von arzneimittelresistenten Pilzarten betroffen, was zu direkten medizinischen Kosten von 3 Milliarden US-Dollar führt. Pilzinfektionen können zu schweren Erkrankungen oder zum Tod führen, und das Zeitfenster für eine wirksame Behandlung ist kurz. Krankenhauspatienten mit geschwächtem Immunsystem sind besonders anfällig für diese Erreger.
Pilzzellen haben jedoch viele Ähnlichkeiten mit menschlichen Zellen, sodass Behandlungen, die gegen Pilze wirksam sind, unerwünschte toxische Wirkungen auf menschliche Zellen haben können. Neu entwickelte Medikamente müssen die Überlebensfähigkeit von Pilzen effizient begrenzen, ohne zusätzliche Komplikationen bei den Patienten zu verursachen.
Daher sind die Identifizierung sowohl der richtigen Ziele in Pilzen als auch der niedermolekularen Inhibitoren, die diese Zielaktivitäten mit außerordentlicher Empfindlichkeit einschränken, notwendige erste Schritte bei der Entdeckung von Antimykotika.
Diese beiden ersten Schritte wurden in einer kürzlich in der veröffentlichten Studie erreicht Zeitschrift für Biologische Chemie. Die leitenden Autoren der Studie sind Tatyana Igumenova, Ph.D., außerordentliche Professorin in der Abteilung für Biochemie und Biophysik am Texas A&M College of Agriculture and Life Sciences, und Vytas Bankaitis, Ph.D., EL Wehner-Welch-Lehrstuhl in der Abteilung für Zellbiologie und Genetik an der Texas A&M University School of Medicine. Xiao-Ru Chen, die Hauptautorin der Arbeit, ist Doktorandin in der Abteilung für Biochemie und Biophysik.
Insbesondere deckte das Forschungsteam auf, wie verschiedene kleine Moleküle einen wesentlichen Regulator eines Pilz-Signalmoleküls namens Sec14 hemmen. Sec14 ist ein Protein, das Membrantransportfunktionen ausführt, die Pilzzellen zum Wachstum und zur Bildung von Biofilmen benötigen. Es ist auch für das Überleben von Pilzen und die Entwicklung von Krankheiten bei pathogenen Pilzen unerlässlich.
Ein Beispiel für Grundlagen- und translationale Forschung
Die Zeitschrift für Biologische Chemie hob diese Studie als „Empfohlene Lektüre“ hervor – eine Bezeichnung, die sie für Papiere von besonders hoher Qualität vorbehält.
„Diese Studie ist ein hervorragendes Beispiel für die enge Verbindung zwischen Grundlagenforschung und der Entwicklung neuer Richtungen der translationalen Wissenschaft“, sagte Bankaitis.
„Aus grundlagenwissenschaftlicher Sicht erweisen sich die niedermolekularen Inhibitoren als äußerst nützliche Verbindungen, mit denen wir untersuchen können, wie Sec14 als Signalregulator funktioniert. Dieses Problem ist von großem Interesse, da Sec14 und andere Mitglieder der Sec14-Proteinfamilie es sind funktional mysteriös aus biochemischer und biophysikalischer Sicht. Doch genau diese Informationen lassen sich direkt auf die Entwicklung rationaler Strategien zur Herstellung von Antimykotika der nächsten Generation übertragen.“
Auf dem Weg zu den nächsten Schritten in der Entdeckung von Antimykotika
Unter Verwendung von Bäckerhefe als Modellpilz identifizierten die Teammitglieder vier neue Klassen von antimykotischen Molekülen, die Sec14-Proteine in Hefe und einigen virulenten Pilzen hemmen. Diese niedermolekularen Inhibitoren oder SMIs konkurrieren mit nativen Pilzliganden, von denen Sec14 abhängig ist, um Signalfunktionen auszuführen. Wenn diese neuen Inhibitoren an Sec14 binden, stören sie die Pilzvirulenz.
„Die Anwendung modernster integrativer strukturbiologischer Ansätze war unerlässlich, um die Mechanismen zu entschlüsseln, durch die Sec14 durch jeden SMI gehemmt wurde“, sagte Igumenova.
„Es erforderte den Einsatz von Röntgenkristallographie, Molekulardynamiksimulationen und hochauflösender Kernspinresonanzspektroskopie, um eine atomistische Beschreibung der Wechselwirkung von Sec14 mit SMIs und der Prinzipien hinter der exquisiten Sec14-Bindungsspezifität zu erhalten. Besonders hervorzuheben ist unsere innovative Verwendung der Fluorkernspinresonanzspektroskopie, um die Konkurrenz zwischen nativen Pilzliganden und SMIs direkt zu überwachen.“
Die Entdeckung des Teams, wie SMIs an Sec14 binden, leitet nun die nächsten Schritte in der Wirkstoffforschung ein. Diese Forschung validiert ein neues Ziel und beschreibt neue Strategien für eine rationale strukturbasierte Entwicklung von Antimykotika der nächsten Generation.
Mehr Informationen:
Xiao-Ru Chen et al, Mechanismen, durch die kleine Moleküle verschiedener Chemotypen die Sec14-Lipidtransferaktivität anhalten, Zeitschrift für Biologische Chemie (2023). DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102861