Ein neues Werkzeug, um Protein-Protein-Wechselwirkungen zu blockieren

Innerhalb von Zellen interagieren Proteine ​​ständig miteinander, um verschiedene Funktionen auszuführen. Bei einigen Krankheiten, bei denen diese Funktionen verändert sind, stellt sich die Blockierung der Bindung zwischen zwei oder mehreren Proteinen als möglicher therapeutischer Ansatz heraus.

Wissenschaftler unter der Leitung von ICREA-Forscher Dr. Xavier Salvatella vom IRB Barcelona haben in der Zeitschrift Richtlinien für die Entwicklung synthetischer Moleküle veröffentlicht, die die Wechselwirkung zwischen zwei Proteinen blockieren Naturkommunikation. Kurz gesagt haben sich die Forscher auf die Wechselwirkungen konzentriert, die durch die Bindung einer α-Helix eines der Proteine ​​an der Oberfläche des anderen gekennzeichnet sind. Dieser Wechselwirkungsmechanismus ist sehr häufig und weit verbreitet in Zellfunktionen von therapeutischem Interesse im Zusammenhang mit Krankheiten wie Prostatakrebs.

Die in dieser Arbeit vorgestellten Richtlinien ermöglichen es Wissenschaftlern, auf relativ einfache Weise Moleküle zu entwickeln, die (potenziell) jede Wechselwirkung zwischen einem kugelförmigen Protein und einer α-Helix blockieren und somit eine hohe Vielseitigkeit bieten. Diese synthetischen Moleküle weisen zudem eine hohe Stabilität auf, sind wasserlöslich und können ins Zellinnere gelangen. Solche Eigenschaften machen sie zu idealen Arzneimittelkandidaten.

„Unsere Arbeit schlägt einen einfachen Weg vor, um durch α-Helices vermittelte Wechselwirkungen zwischen globulären Proteinen zu blockieren, und sie kann sowohl dem Protein-Engineering als auch der Arzneimittelentwicklung zugute kommen“, erklärt Dr. Salvatella, Leiter des Molecular Biophysics Laboratory am IRB Barcelona. „Es ist ein Ansatz, der auf Forschungen unseres Labors basiert, die sich mit den natürlichen Wechselwirkungen bestimmter Proteine ​​befassen, und es schlägt vor, dieses Wissen zu nutzen, um therapeutische Ziele durch das Design kleiner Moleküle mit künstlichen Sequenzen zu erreichen“, fügt er hinzu.

Wettbewerb um eine Bindungsstelle

Wenn sich zwei Proteine ​​in der Zelle erkennen und interagieren, liegt das daran, dass eine Region auf ihrer Oberfläche passt und so eine Bindung ermöglicht. Die in dieser Arbeit behandelten Moleküle ahmen wie viele häufig verwendete Medikamente diese Stelle auf der Oberfläche eines der an der Wechselwirkung beteiligten Proteine ​​nach, sodass sie um die Bindung an die Stelle des anderen Proteins konkurrieren, die auch als die bezeichnet wird Zielprotein.

Wenn also das Konkurrenzmolekül in einer höheren Konzentration vorhanden ist oder eine größere Affinität für das Zielprotein hat, besetzt es alle Bindungsstellen und blockiert jede mögliche Wechselwirkung mit dem ursprünglichen Protein, das das Medikament nachahmt. Die Größe großer Proteininteraktionsschnittstellen macht es jedoch schwierig, die Bindungsoberfläche zwischen ihnen nachzuahmen.

„Was wir in dieser Arbeit vorschlagen, ist die Schaffung von Molekülen in Form von α-Helices, die eine konfigurierbare Oberfläche bieten, die zum Zielprotein passt, und wir erklären, wie sichergestellt werden kann, dass diese Helix im zellulären Kontext eine stabile Struktur beibehält“, erklärt Dr Albert Escobedo, derzeit Postdoktorand am Centre for Genomic Regulation (CRG), der die Arbeit zusammen mit Dr. Salvatella am IRB Barcelona leitete.

Die Wechselwirkungen beschreiben und nach einer stabilen Struktur suchen

Die Forscher haben ihre Bemühungen darauf konzentriert, die Eigenschaften zu beschreiben, die diese synthetischen Moleküle erfüllen müssen, um Stabilität zu zeigen und ihre Funktion erfüllen zu können, die Wechselwirkung zwischen zwei Proteinen zu hemmen. In der Studie beschreiben sie, wie mehrere aufeinanderfolgende Wiederholungen mit einem bestimmten Muster von Paaren der Aminosäure Glutamin und einer anderen hydrophoben Aminosäure der Helix Stabilität verleihen. Im Gegensatz zu anderen Ansätzen mit demselben Zweck kann die ausschließliche Verwendung natürlicher Aminosäuren und das Fehlen chemischer Modifikationen zur Stabilisierung der Helix die Biokompatibilität und Sicherheit der unter Verwendung der beschriebenen neuen Richtlinien entwickelten Arzneimittel verbessern.

Im eine weitere Studie veröffentlicht in Naturkommunikation im Jahr 2019hatten die Forscher bereits beobachtet, dass bei einem bestimmten Protein die Anzahl der in der Struktur vorhandenen Glutaminreste die Stabilität seiner helixförmigen Struktur bedingt.

In dieser neuen Studie haben sie bestätigt, dass dasselbe auch in anderen Proteinen auftritt, sie erklären warum und nutzen das erworbene Wissen, um die Vielseitigkeit der entworfenen Moleküle zu erhöhen. Außerdem schlagen sie vor, wie Änderungen in der Anzahl der Glutaminreste, die in verschiedenen Proteinen vorhanden sind, verschiedene Krankheiten verursachen können.