Ein neuer Weg, der mit dem Altern verbunden ist

Ein Protein namens STING, von dem bereits bekannt war, dass es einen Signalweg steuert, der zur antiviralen Signalübertragung beiträgt, spielt laut einer neuen Veröffentlichung in Molekulare Zelle.

„Es war ziemlich überraschend, dass STING neben seiner bekannten Rolle bei Entzündungen auch eine Schutzfunktion für Zellen hat, um Stress und Schäden zu reduzieren“, sagte der leitende Autor Jay Xiaojun Tan, Ph.D., Assistenzprofessor an der University of Pittsburgh und dem UPMC Aging Institute sowie der Abteilung für Zellbiologie der Pitt.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das Gleichgewicht der beiden Funktionen von STING wichtig für die Gesundheit der Zellen ist und Auswirkungen auf die zukünftige Entwicklung von Therapeutika für altersbedingte Krankheiten haben könnte“, fügte der Erstautor Dr. Bo Lv, Ph.D., ein Postdoktorand in Tans Labor, hinzu.

In gesunden menschlichen Zellen ist die DNA im Zellkern und in den Mitochondrien verpackt. Wenn DNA in den flüssigen Teil der Zelle, das sogenannte Zytosol, austritt, bedeutet das, dass etwas nicht stimmt.

„Zytosolische DNA ist ein Gefahrensignal, das mit Infektionen, Zellstress, Krebs und anderen Krankheiten in Verbindung gebracht wird“, erklärte Tan. „Zellen verfügen über ein Warnsystem, um DNA im Zytosol zu erkennen. Dazu wird STING aktiviert, das wiederum die Entzündung koordiniert, die zur Bekämpfung dieser Bedrohungen erforderlich ist.“

Während kurze Ausbrüche einer durch STING vermittelten Entzündung entscheidend sind, ist dieser Signalweg bei manchen Menschen chronisch aktiviert, ein Zustand, der mit Neurodegeneration und anderen Alterskrankheiten sowie mit normaler Alterung in Verbindung gebracht wird.

Um mehr über die möglichen Vorteile der STING-Aktivierung als Reaktion auf verschiedene Belastungen zu erfahren, analysierten Tan und sein Team den gesamten Proteinsatz in Zellen. Sie fanden heraus, dass bei der Aktivierung von STING zwei Transkriptionsfaktoren namens TFEB und TFE3 in den Zellkern transportiert wurden, wo sie Gene aktivierten, die zur Produktion weiterer Lysosomen führten.

„Lysosomen sind Organellen, die an der Autophagie beteiligt sind, einem zellulären Prozess, der beschädigtes Material beseitigt, fast wie ein Haushalts- oder Recyclingsystem“, sagte Tan. „Als Reaktion auf die STING-Aktivierung verwendeten Zellen TFEB und TFE3, um mehr Lysosomen zu produzieren und die Autophagie zu steigern.“

Sowohl Lysosomen als auch Autophagie sind eng mit der Lebenserwartung und der Gesundheitsspanne verknüpft, also der Zeitspanne, in der eine Person gesund ist. Dies lässt darauf schließen, dass diese Schutzfunktion von STING für ein gesundes Altern wichtig ist.

STING-blockierende Therapien werden derzeit im Zusammenhang mit altersbedingten Krankheiten untersucht, aber laut Tan legen die neuen Erkenntnisse nahe, dass diese Strategie überdacht werden sollte, da sie auch die Autophagie/Lysosomen fördernden Funktionen von STING blockieren würde. Stattdessen könnte ein gezielter Angriff auf Komponenten des Entzündungspfads stromabwärts von STING ein besserer Ansatz sein, da dadurch die vorteilhaften Funktionen des Proteins erhalten blieben.

Bemerkenswerterweise sind TFEB und TFE3 im gesamten Tierreich vorhanden, was darauf hindeutet, dass der durch STING induzierte Autophagie-Lysosom-Signalweg evolutionär älter ist als seine Entzündungsfunktion, die nur bei Wirbeltieren vorkommt.

Bei der neu entdeckten Funktion von STING handelt es sich möglicherweise um eine uralte Methode der Zellen, ihre Qualitätskontrolle aufrechtzuerhalten, abnormale Materialien zu beseitigen und mit Zellstress umzugehen.

Tan vermutet, dass leichter Zellstress, der STING aktiviert, für die Aufrechterhaltung der Lysosomqualität und der Autophagie-Reaktionen wichtig sein könnte, genauso wie sportliche Betätigung unsere Gesundheit verbessert, indem sie unseren Körper fordert.

„Wenn wir regelmäßig Sport treiben, fügen wir unseren Muskeln physischen Schaden zu, was Reparatursysteme auslöst, die übermäßig reparieren und letztendlich Muskeln aufbauen“, sagte er. „Ich möchte verstehen, ob die Belastung unserer Zellen mit leichtem Stress im Allgemeinen die Stressreaktionssysteme, einschließlich der Lysosomenaktivität, stärken und dazu beitragen kann, altersbedingte Krankheiten zu verzögern und die Gesundheitsspanne zu verbessern.“