Ein neuer Arbeitsablauf für die statistische Modellierung kann dazu beitragen, die Wirkstoffforschung und die synthetische Chemie voranzutreiben

Ein neuer automatisierter Arbeitsablauf, der von Wissenschaftlern des Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) entwickelt wurde, hat das Potenzial, es Forschern zu ermöglichen, die Produkte ihrer Reaktionsexperimente in Echtzeit zu analysieren, eine Schlüsselfunktion, die für zukünftige automatisierte chemische Prozesse benötigt wird.

Der entwickelte Arbeitsablauf, der statistische Analysen auf die Verarbeitung von Daten aus der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) anwendet, könnte dazu beitragen, die Entdeckung neuer Arzneimittel zu beschleunigen und die Entwicklung neuer chemischer Reaktionen zu beschleunigen.

Die Wissenschaftler des Berkeley Lab, die die bahnbrechende Technik entwickelt haben, sagen, dass der Arbeitsablauf schnell die molekulare Struktur von Produkten identifizieren kann, die durch chemische Reaktionen entstehen, die noch nie zuvor untersucht wurden. Sie vor kurzem berichteten über ihre Erkenntnisse im Zeitschrift für chemische Information und Modellierung.

Neben der Arzneimittelentdeckung und der Entwicklung chemischer Reaktionen könnte der Arbeitsablauf auch Forschern helfen, die neue Katalysatoren entwickeln. Katalysatoren sind Substanzen, die eine chemische Reaktion bei der Herstellung nützlicher neuer Produkte wie erneuerbarer Kraftstoffe oder biologisch abbaubarer Kunststoffe ermöglichen.

„Was die Menschen an dieser Technik am meisten begeistert, ist ihr Potenzial für die Echtzeit-Reaktionsanalyse, die ein wesentlicher Bestandteil der automatisierten Chemie ist“, sagte Erstautor Maxwell C. Venetos, ein ehemaliger Forscher in der Abteilung für Materialwissenschaften des Berkeley Lab und ehemaliger Doktorand Forscher in Materialwissenschaften an der UC Berkeley. Im vergangenen Jahr schloss er sein Doktoratsstudium ab.

„Unser Workflow ermöglicht es Ihnen wirklich, sich auf die Suche nach dem Unbekannten zu machen. Sie sind nicht mehr durch Dinge eingeschränkt, auf die Sie bereits die Antwort kennen.“

Der neue Arbeitsablauf kann auch Isomere identifizieren, bei denen es sich um Moleküle mit derselben chemischen Formel, aber unterschiedlichen Atomanordnungen handelt. Dies könnte beispielsweise Prozesse der Synthesechemie in der Pharmaforschung erheblich beschleunigen.

„Dieser Workflow ist der erste seiner Art, bei dem Benutzer ihre eigene Bibliothek erstellen und an die Qualität dieser Bibliothek anpassen können, ohne auf eine externe Datenbank angewiesen zu sein“, sagte Venetos.

Weiterentwicklung neuer Anwendungen

In der Pharmaindustrie verwenden Arzneimittelentwickler derzeit maschinelle Lernalgorithmen, um Hunderte chemischer Verbindungen virtuell zu screenen, um potenzielle neue Arzneimittelkandidaten zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit gegen bestimmte Krebsarten und andere Krankheiten wirksam sind. Diese Screening-Methoden durchsuchen Online-Bibliotheken oder Datenbanken bekannter Verbindungen (oder Reaktionsprodukte) und gleichen sie mit wahrscheinlichen Arzneimittel-„Zielen“ in Zellwänden ab.

Wenn ein Arzneimittelforscher jedoch mit Molekülen experimentiert, die so neu sind, dass ihre chemischen Strukturen noch nicht in einer Datenbank vorhanden sind, muss er normalerweise Tage im Labor verbringen, um die molekulare Zusammensetzung der Mischung zu klären. Zuerst werden die Reaktionsprodukte durch eine Reinigungsmaschine geleitet und dann wird eines der nützlichsten Charakterisierungswerkzeuge im Arsenal eines Synthesechemikers, ein NMR-Spektrometer, verwendet, um die Moleküle in der Mischung einzeln zu identifizieren und zu messen.

„Aber mit unserem neuen Workflow könnten Sie die gesamte Arbeit innerhalb weniger Stunden erledigen“, sagte Venetos. Die Zeitersparnis ergibt sich aus der Fähigkeit des Arbeitsablaufs, die NMR-Spektren von ungereinigten Reaktionsmischungen, die mehrere Verbindungen enthalten, schnell und genau zu analysieren, eine Aufgabe, die mit herkömmlichen NMR-Spektralanalysemethoden unmöglich ist.

„Ich freue mich sehr über diese Arbeit, da sie neuartige datengesteuerte Methoden auf das uralte Problem der Beschleunigung der Synthese und Charakterisierung anwendet“, sagte die leitende Autorin Kristin Persson, leitende Wissenschaftlerin der Fakultät in der Abteilung für Materialwissenschaften des Berkeley Lab und Professorin an der UC Berkeley Er ist Professor für Materialwissenschaft und -technik und leitet auch das Materialprojekt.

Experimentelle Ergebnisse

Der neue Arbeitsablauf ist nicht nur viel schneller als Tischreinigungsmethoden, sondern hat auch das Potenzial, genauso genau zu sein. NMR-Simulationsexperimente, die mithilfe des National Energy Research Scientific Computing Centre (NERSC) im Berkeley Lab mit Unterstützung des Materials Project durchgeführt wurden, zeigten, dass der neue Arbeitsablauf Verbindungsmoleküle in Reaktionsmischungen, die Isomere produzieren, korrekt identifizieren und auch die relativen Konzentrationen dieser Verbindungen vorhersagen kann.

Um eine hohe statistische Genauigkeit zu gewährleisten, verwendete das Forschungsteam einen hochentwickelten Algorithmus, der als Hamiltonian Monte Carlo Markov Chain (HMCMC) bekannt ist, um die NMR-Spektren zu analysieren. Sie führten auch fortgeschrittene theoretische Berechnungen durch, die auf einer Methode namens Dichtefunktionaltheorie basierten.

Venetos hat den automatisierten Workflow als Open Source konzipiert, sodass Benutzer ihn auf einem normalen Desktop-Computer ausführen können. Dieser Komfort wird für jeden in der Industrie oder im akademischen Bereich von Nutzen sein.

Die Technik entstand aus Gesprächen zwischen der Persson-Gruppe und den experimentellen Mitarbeitern Masha Elkin und Connor Delaney, ehemaligen Postdoktoranden in der John Hartwig-Gruppe an der UC Berkeley. Elkin ist heute Professor für Chemie am Massachusetts Institute of Technology und Delaney Professor für Chemie an der University of Texas in Dallas.

„Bei der Entwicklung chemischer Reaktionen verbringen wir ständig Zeit damit, herauszufinden, was eine Reaktion ablief und in welchem ​​Verhältnis“, sagte John Hartwig, leitender Fakultätswissenschaftler in der Chemical Sciences Division des Berkeley Lab und Professor für Chemie an der UC Berkeley.

„Bestimmte NMR-Spektrometriemethoden sind präzise, ​​aber wenn man den Inhalt einer rohen Reaktionsmischung entschlüsselt, die eine Reihe unbekannter potenzieller Produkte enthält, sind diese Methoden viel zu langsam, um sie als Teil eines experimentellen oder automatisierten Arbeitsablaufs mit hohem Durchsatz einzusetzen. Und das ist es.“ wo diese neue Fähigkeit zur Vorhersage des NMR-Spektrums hilfreich sein könnte“, sagte er.

Nachdem sie nun das Potenzial des automatisierten Arbeitsablaufs demonstriert haben, hoffen Persson und sein Team, ihn in ein automatisiertes Labor zu integrieren, das die NMR-Daten von Tausenden oder sogar Millionen neuen chemischen Reaktionen gleichzeitig analysiert.