Ein neuer Ansatz zur Erforschung des Bloom-Syndroms

Forscher der Eötvös Loránd University (ELTE) haben ein neues Krankheitsmodell entwickelt, das zu einem besseren Verständnis des Bloom-Syndroms und der Geschlechtsbestimmungsprozesse von Zebrafischen beigetragen hat. Die Studie, die zwei scheinbar unzusammenhängende Themen miteinander verbindet, wurde von den Forschungsteams von Mihály Kovács (Institut für Biochemie) und Máté Varga (Institut für Genetik) durchgeführt und in der Fachzeitschrift veröffentlicht Zelltod und Krankheit. Das neue Modell könnte nicht nur wichtige Informationen zu den zellulären Auswirkungen des Bloom-Syndroms liefern, sondern auch zur Entwicklung von Wirkstoffen beitragen, die Symptome lindern und so die Lebensqualität von Menschen verbessern können, die mit der Krankheit leben.

Das Bloom-Syndrom ist eine seltene erbliche genetische Erkrankung, die durch Minderwuchs, verminderte Fruchtbarkeit, rötliche Läsionen auf der Haut bei Sonneneinstrahlung und ein erhöhtes Krebsrisiko mit vorzeitigem Tod gekennzeichnet ist.

Ursache der Symptome ist die Fehlfunktion eines einzelnen Gens, das ebenso wie das Protein, das es kodiert, auch Bloom genannt wurde.

Bloom und die vier anderen Mitglieder seiner Proteinfamilie sind an einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, die für die Aufrechterhaltung der DNA-Integrität verantwortlich sind, außerdem überschneiden sich ihre Rollen oft, was die Aufgabe, das Syndrom zu untersuchen, gleichermaßen herausfordernd und notwendig macht. Die Bedeutung der Aufdeckung der funktionellen Rollen von Bloom wird durch die Tatsache noch verstärkt, dass durch seine Hemmung das Überleben und Wachstum bestimmter Krebszellen behindert werden könnte.

Aufgrund ihrer Komplexität ist es vorteilhaft, Krankheiten wie das Bloom-Syndrom nicht nur mit Zellkulturen und Computermodellen zu untersuchen, sondern auch ganze Organismen einzubeziehen. Es gibt verschiedene Wirbeltiere (afrikanischer Krallenfrosch, Hausmaus, braune Ratte, Hauskaninchen) und wirbellose Tiere (Spulwurm, Fruchtfliege), die weltweit in „in vivo“-Studien verwendet werden. In den letzten Jahrzehnten hat sich auch der Zebrafisch zu einem wichtigen Mitglied dieser Gruppe entwickelt.

Zebrafisch als Krankheitsmodell

Zebrafische sind einfach zu halten, relativ klein und bringen viele schnell wachsende Nachkommen hervor, die sich außerhalb der Körper der Eltern entwickeln. Obwohl sie sich auf den ersten Blick stark vom Menschen unterscheiden, ist ihr genetisches Material bemerkenswert ähnlich, wie die Tatsache zeigt, dass 82 % der mit menschlichen Krankheiten verbundenen Gene Zebrafisch-Gegenstücke haben. Bloom ist ein solches Gen, das es Forschern ermöglicht, Mutanten zu erzeugen, um die Symptome der Mutation zu untersuchen.

„Das von unseren Forschern erstellte Krankheitsmodell zeigte deutliche Ähnlichkeiten zum menschlichen Bloom-Syndrom, es wurden jedoch auch eine Reihe artspezifischer Neuerungen aufgedeckt. Das erste Ergebnis dieser Art ist, dass die frühe Entwicklung von Zebrabärblingen außerdem nicht durch das Fehlen des Bloom-Proteins behindert wurde Es gab keine beobachtbaren Unterschiede zwischen Blm-defizienten und gesunden Fischen, selbst nachdem sie DNA-schädigenden Behandlungen unterzogen wurden. Es ist wahrscheinlich, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass das Fehlen von Bloom bei jungen Individuen durch andere Proteine ​​aus Blooms Familie kompensiert wird“, sagt Tamás Annus, der Erstautor der Veröffentlichung, Ph.D. Student der Forschungsgruppe DanioLab am Institut für Genetik der Eötvös Loránd Universität.

Dieser kompensatorische Effekt ist jedoch nicht vollständig, da laut einer jahrelangen Lebensdaueranalyse und ähnlich wie beim Bloom-Syndrom-betroffenen Menschen auch Zebrafische ein kürzeres Leben haben. Bei der Analyse des Befruchtungserfolgs wurde außerdem festgestellt, dass mutierte Zebrafische wie Menschen eine reduzierte Fruchtbarkeit im Vergleich zu ihren gesunden Artgenossen aufweisen. Dieser Effekt konnte jedoch nur bei männlichen Fischen untersucht werden, da eine zusätzliche Besonderheit der Mutantenpopulation darin bestand, dass sie ausschließlich aus Männchen bestand. Die totale Geschlechtsverzerrung bei Zebrafischmutanten ist kein seltenes Phänomen, aber um sie zu verstehen, müssen wir mehr über die Bestimmung der Geschlechter bei dieser Fischart wissen.

Ein neues Modelltier könnte zur Entwicklung von Verbindungen beitragen, die Symptome lindern können

Im Gegensatz zu wild lebenden Zebrafischen besitzen domestizierte Labor-Zebrafischstämme keine Geschlechtschromosomen: In deren Fehlen wird die Entwicklung der Geschlechter durch die kombinierte Wirkung einer Vielzahl von über das Genom verstreuten Genen sowie Umweltfaktoren reguliert. Diese Prozesse laufen in der Regulierung der Anzahl der reproduktiven Stammzellen zusammen, die sich noch nicht für die Entwicklung zu Ei- oder Samenzellen festgelegt haben. Erreicht die Anzahl dieser Zellen während einer bestimmten Entwicklungsphase eine kritische Schwelle, entwickelt sich das Individuum als weiblich; andernfalls entwickeln sich die als männlich.

In Abwesenheit von Proteinen, die für die Aufrechterhaltung der DNA-Integrität verantwortlich sind, können sich diese Zellen nicht auf die für die weibliche Entwicklung erforderliche Menge vermehren, selbst wenn dies gemäß den oben genannten Faktoren möglich wäre, was dazu führt, dass alle Bloom-Mutanten männlich werden. Als weitere Folge der Mutation wird auch die Spermienproduktion beeinträchtigt, was zu einem drastisch reduzierten Befruchtungserfolg im Vergleich zu gesunden Fischen führt.

„In Zukunft könnte dieses Modell zusätzliche wertvolle Informationen über die Regulierung der Prozesse liefern, die für die Geschlechtsbestimmung von Zebrafischen und die zellulären Auswirkungen des Bloom-Syndroms erforderlich sind, was mit der Zeit sogar dazu beitragen könnte, die Lebensqualität der Menschen, die mit dieser Störung leben, durch Entwicklung zu verbessern von Verbindungen, die Symptome lindern können“, sagt András.