Wissenschaftler am St. Jude Children’s Research Hospital befassen sich mit der Antibiotikaresistenz von Mycobacterium abscessus (Mab). Dieser von Natur aus antibiotikaresistente Erreger tritt immer häufiger auf, was den dringenden Bedarf an neuartigen Therapeutika verdeutlicht. Um dieses Problem anzugehen, entwickelten die Wissenschaftler neue Versionen des Medikaments Spectinomycin, die den Efflux, den Hauptmechanismus der Resistenz, überwinden. Die Arbeit ist veröffentlicht In Verfahren der National Academy of Science.
Mab-Infektionen treten zunehmend im Gesundheitswesen auf. Solche Infektionen können für Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, beispielsweise bei Mukoviszidose, oder für Patienten, die immunologisch geschwächt sind, beispielsweise bei Krebs im Kindesalter, gefährlich sein. Diese Infektionen werden mit Langzeitbehandlungen mit Antibiotika behandelt und können zu schlechten Ergebnissen führen.
Das Auftreten von Mab und anderen ähnlichen Krankheitserregern stellt eine wachsende und zutiefst besorgniserregende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, da es nur wenige wirksame Therapieoptionen und eine begrenzte Pipeline zur Entwicklung von Arzneimitteln gibt.
„Wir Chemiker befinden uns in einem Wettlauf gegen die Krankheitserreger. Wir stellen stärkere Antibiotika her und die Krankheitserreger werden resistenter“, sagte korrespondierender Autor Richard Lee, Ph.D., St. Jude Department of Chemical Biology and Therapeutics.
Wissenschaftler von St. Jude modifizierten das natürlich vorkommende Antibiotikum Spectinomycin, um Analoga zu schaffen, vergleichbare, aber strukturell unterschiedliche N-Ethylen-verknüpfte Aminomethyl-Spectinomycine (eAmSPCs). Diese synthetisch hergestellten eAmSPCs sind bis zu 64-mal wirksamer gegen Mab als Standard-Spectinomycin.
„Durch die Neukonstruktion des Moleküls durch strukturbasiertes Arzneimitteldesign haben wir und unsere Mitarbeiter das Antibiotikum angepasst, um seine Aktivität zu erhöhen“, fügte Lee hinzu.
Überwindung des Efflux zur Herstellung eines wirksameren Antibiotikums
Durch ihre Arbeit haben die Wissenschaftler den Wirkmechanismus entschlüsselt, durch den eAmSPCs wirksamer sind: Sie umgehen den Efflux. Efflux ist der Prozess, den Zellen nutzen, um ein Medikament loszuwerden – man stelle sich vor, Wasser aus einem überfluteten Keller zu pumpen – und ist ein wichtiger Mechanismus, durch den Zellen resistent gegen eine Therapie werden.
Die N-Ethylen-Verknüpfungsstruktur der eAmSPCs spielt eine entscheidende Rolle dabei, wie die Verbindungen den Ausfluss verhindern, was darauf hindeutet, dass längere Bindungen die Art und Weise verändern, wie die Verbindung aus der Zelle gepumpt wird. Dies verschiebt letztendlich das Gleichgewicht hin zu höheren Konzentrationen von eAmSPC innerhalb der Zelle und erhöht so die antimikrobielle Wirksamkeit.
„In den letzten zwei Jahrzehnten haben wir einen massiven Anstieg der Zahl der durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien wie Mab verursachten Infektionen beobachtet“, sagte Co-Erstautor Gregory Phelps, PharmD, St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences. „Wir hatten einen Ausgangspunkt mit diesem natürlich vorkommenden Antibiotikum, das wir durch Modifikation viel wirksamer gegen diesen klinisch relevanten Krankheitserreger gemacht haben.“
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass eAmSPCs gut mit verschiedenen Klassen von Antibiotika zur Behandlung von Mab zusammenarbeiten und ihre Aktivität gegen andere Mykobakterienstämme beibehalten. Diese Arbeit zeigt, dass eAmSPCs weiter untersucht und weiterentwickelt werden sollten, denn sobald Fragen der Verträglichkeit und Sicherheit geklärt sind, könnten diese Verbindungen zu Therapeutika der nächsten Generation werden.
„Es ist aus mehreren wirtschaftlichen Gründen schwierig, Pharmaunternehmen für die Entwicklung neuer Antibiotika zu gewinnen“, sagte Phelps. „Wenn wir die Medikamentenpipeline gegen dieses schwer zu behandelnde Bakterium ausbauen können, können wir möglicherweise einen Unterschied für Patienten wie die hier in St. Jude machen, die zunehmend mit begrenzten oder keinen therapeutischen Optionen konfrontiert sind.“
Mehr Informationen:
Gregory A. Phelps et al., Entwicklung von Aminomethyl-Spectinomycinen der 2. Generation, die den nativen Efflux in Mycobacterium abscessus überwinden, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2314101120