Eine neue Forschungsarbeit wurde in veröffentlicht Oncotarget am 3. August 2022 mit dem Titel „Ein neuer Mechanismus der Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors GLI3 durch Toll-like-Rezeptorsignalisierung“.
Der Transkriptionsfaktor GLI3 ist ein Mitglied der GLI-Familie und es wurde gezeigt, dass er durch das Canonical-Hedgehog-Signal (HH) durch Smoothened (SMO) reguliert wird. Über die SMO-unabhängige Regulation von GLI3 ist wenig bekannt.
„Die Hedgehog (HH)-Signalübertragung ist bekannt für ihre Rolle bei der Embryonalentwicklung, Krebs und Entzündungen. Im Zentrum der HH-Signalübertragung stehen die 2 Rezeptoren Patched (PTCH1) und Smoothened (SMO) zusammen mit GLI-Transkriptionsfaktoren. In Abwesenheit von HH Ligand hemmt PTCH1 SMO.“
In dieser Studie haben Forscher (Stephan J. Matissek, Mona Karbalivand, Weiguo Han, Ava Boutilier, Estefania Yzar-Garcia, Laura L. Kehoe, Devin Storm Gardner, Adam Hage, Krista Fleck, Vicki Jeffers, Ricardo Rajsbaum und Sherine F. Elsawa) von der University of New Hampshire und der University of Texas Medical Branch identifizierten die Toll-like-Rezeptor(TLR)-Signalgebung als einen neuartigen Signalweg, der die GLI3-Expression reguliert.
Die Forscher zeigten, dass die GLI3-Expression durch LPS/TLR4 in menschlichen Monozyten-Zelllinien und peripheren CD14+-Blutzellen induziert wird. Weitere Analysen identifizierten TRIF, aber nicht MyD88, das als Adapter signalisiert, der von TLR4 verwendet wird, um GLI3 zu regulieren. Unter Verwendung pharmakologischer und genetischer Werkzeuge identifizierten sie IRF3 als den Transkriptionsfaktor, der GLI3 stromabwärts von TRIF reguliert.
„Darüber hinaus bestätigen wir durch die Verwendung zusätzlicher TLR-Liganden, die durch TRIF signalisieren, wie den TLR4-Liganden MPLA und den TLR3-Liganden Poly(I:C), die Rolle von TRIF-IRF3 bei der Regulation von GLI3.“
Sie fanden heraus, dass IRF3 direkt an die GLI3-Promotorregion bindet und diese Bindung bei Stimulierung von TRIF-IRF3 mit Poly(I:C) verstärkt wurde. Unter Verwendung von Irf3−/− MEFs stellten die Forscher fest, dass die Poly(I:C)-Stimulation keine GLI3-Expression mehr induzierte. Schließlich fanden sie unter Verwendung von Makrophagen von Mäusen ohne Gli3-Expression in myeloiden Zellen (M-Gli3–/–), dass LPS-stimulierte Makrophagen in Abwesenheit von Gli3 weniger CCL2 und TNF-α sezernieren als Makrophagen vom Wildtyp (WT). Mäuse.
„Zusammengenommen identifizieren diese Ergebnisse einen neuen TLR-TRIF-IRF3-Weg, der die Expression von GLI3 reguliert, das entzündliche Zytokine reguliert, und erweitert unser Verständnis der nicht-kanonischen Signalwege, die an der Regulierung von GLI-Transkriptionsfaktoren beteiligt sind.“
Stephan J. Matissek et al., Ein neuartiger Mechanismus der Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors GLI3 durch Toll-like-Rezeptorsignalisierung, Oncotarget (2022). DOI: 10.18632/oncotarget.28261
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