Ein neuartiger Mechanismus, durch den Zellen als Reaktion auf Stress stärker an ihrer umgebenden Matrix haften

Die DNA-Moleküle in unseren Zellen können durch verschiedene extrinsische und intrinsische Faktoren, die als genotoxische Stressoren bezeichnet werden, geschädigt werden; anhaltende und unkontrollierte Schäden können zu Krankheiten wie Krebs führen. Glücklicherweise sitzen unsere Zellen nicht untätig herum und lassen dies geschehen.

In einem kürzlich veröffentlichten Artikel in Zelltod & Krankheit, beschreibt ein Team unter der Leitung von Forschern der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) eine neuartige zelluläre Reaktion auf genotoxischen Stress: einen neu identifizierten Mechanismus, der fokale Adhäsionen beinhaltet. Fokale Adhäsionen sind Proteinanordnungen, die es Zellen ermöglichen, an ihrer umgebenden Matrix zu haften und mit ihr zu interagieren.

DNA-Reparaturwege und andere Reaktionen auf genotoxischen Stress wurden gut beschrieben, aber die Bedeutung der Zell-Matrix-Adhäsion und der dafür verantwortlichen fokalen Adhäsionen wird zunehmend anerkannt. Einige Studien haben gezeigt, dass genotoxischer Stress zu einem Verlust fokaler Adhäsionen und einer Zellablösung von der Matrix führt, während andere von einer stärkeren Adhäsion berichteten.

Daher interessierte sich die TMDU-Gruppe für die spezifischen molekularen Details der fokalen Adhäsionsmodifikation nach genotoxischem Stress und wie sich dieser Prozess auf Krankheiten wie Krebs auswirken kann. Sie konzentrierten sich auf zwei kritische fokale Adhäsionsproteine: fokale Adhäsionskinase (FAK) und FAK-verwandte Nicht-Kinase (FRNK).

„FAK ist eines der wichtigsten Proteine ​​für die Zelladhäsion an die extrazelluläre Matrix, während über FRNK weniger bekannt ist“, sagt Masatsune Tsujioka, Hauptautor der Studie. „Wir sind daran interessiert, dies zu untersuchen, da die Veränderung der Zelladhäsion die Ausbreitung von Krebs fördern kann, indem sie die Zellbewegung aus dem Tumor heraus ermöglicht.“

Nach der Behandlung von Zellen mit einem DNA-schädigenden Mittel beobachtete das Team, dass die FRNK-Expression als Reaktion auf genotoxischen Stress zunimmt, und fand auch heraus, dass FRNK FAK in fokalen Adhäsionen ersetzte.

„Unsere Daten legen nahe, dass die Umgestaltung fokaler Adhäsionen in Zellen stattfindet, die auf genotoxischen Stress reagieren“, erklärt Shigeomi Shimizu, Seniorautorin des Artikels. „Bei diesem Mechanismus ersetzt ein Protein ein anderes innerhalb der Gesamtanordnung, was ihn einzigartig macht, da die Umgestaltung typischerweise eine einfache Hinzufügung oder Freisetzung der Komponenten in fokalen Adhäsionen beinhaltet.“

Zusätzliche Experimente zeigten, dass der FAK/FRNK-Ersatz die Zell-Matrix-Adhäsion verstärkte, wobei FRNK die fokalen Adhäsionen stabilisierte, was zu einer festen Zellanhaftung führte. Interessanterweise wirkte sich genotoxischer Stress stark auf die Mägen von Mäusen aus, bei denen das für FRNK kodierende Gen ausgeschaltet war, was auf die bedeutende schützende Rolle von FRNK gegen genotoxischen Stress hinweist.

„Unsere Ergebnisse sind auch krankheitsrelevant, da die Ausbreitung und das Fortschreiten von Krebs in einem Maus-Krebsmodell mit FRNK-Depletion gehemmt wurden“, sagt Tsujioka. „Wir haben auch verschiedene menschliche Dickdarmkrebsproben analysiert und die FRNK-Expression hauptsächlich in Proben beobachtet, in denen sich der Krebs ausgebreitet hatte, und nicht in den Haupttumoren. Dies zeigt, wie dieser Mechanismus unterschiedliche biologische Auswirkungen hat, je nachdem, ob er sich in einem normalen Gewebe oder in einem Tumorkontext befindet. “

Insgesamt zeigen die wirkungsvollen Daten des Teams, wie ein neuartiger Prozess zur Umgestaltung der fokalen Adhäsion die Zelladhäsion als Reaktion auf genotoxischen Stress stärken kann. Während dieser Mechanismus hilft, normales Gewebe zu schützen, kann er auch das Fortschreiten und die Ausbreitung von Krebs unterstützen.