Ein Nanopartikel und ein Inhibitor lösen das Immunsystem aus und überlisten den Hirntumor

Wissenschaftler am Rogel Cancer Center der University of Michigan waren optimistisch, als sie ein kleines Molekül identifizierten, das einen Schlüsselweg bei Hirntumoren blockierte. Aber es gab ein Problem: Wie bekommt man den Hemmstoff durch die Blutbahn und ins Gehirn, um den Tumor zu erreichen?

In Zusammenarbeit mit mehreren Labors stellten die Teams ein Nanopartikel her, das den Inhibitor enthielt, und die Ergebnisse waren sogar noch besser als erwartet.

Die Nanopartikel brachten den Inhibitor nicht nur in Mausmodellen zum Tumor, wo das Medikament das Immunsystem erfolgreich einschaltete, um den Krebs zu eliminieren, sondern der Prozess löste auch das Immungedächtnis aus, sodass ein wieder eingeführter Tumor ebenfalls eliminiert wurde – ein Zeichen dafür, dass dieses Potenzial neu ist Ansatz könnte nicht nur Hirntumore behandeln, sondern auch Rezidive verhindern oder verzögern.

„Niemand konnte dieses Molekül ins Gehirn bringen. Es ist wirklich ein riesiger Meilenstein. Die Ergebnisse für Patienten mit Gliom haben sich in den letzten 30 Jahren nicht verbessert“, sagte Maria G. Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery at Michigan-Medizin. Castro ist der leitende Autor der Studie, veröffentlicht in ACS-Nano.

„Trotz Überlebensgewinnen bei vielen Krebsarten bleibt das Gliom hartnäckig eine Herausforderung, da nur 5 % der Patienten fünf Jahre nach ihrer Diagnose leben“, sagte Studienautor Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor of Neurochirurgie an der Michigan Medicine.

Gliome sind oft resistent gegen herkömmliche Therapien, und die Umgebung im Tumor unterdrückt das Immunsystem, wodurch neue immunbasierte Therapien unwirksam werden. Hinzu kommt die Herausforderung, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und es wird noch schwieriger, diese Tumore wirksam zu behandeln.

Das Castro-Löwenstein-Labor sah eine Gelegenheit. Der niedermolekulare Inhibitor AMD3100 wurde entwickelt, um die Wirkung von CXCR12 zu blockieren, einem von den Gliomzellen freigesetzten Zytokin, das einen Schutzschild um das Immunsystem aufbaut und verhindert, dass es gegen den eindringenden Tumor feuert. Forscher zeigten in Gliom-Mausmodellen, dass AMD3100 die Bindung von CXCR12 an immunsuppressive myeloische Zellen verhinderte. Durch die Entwaffnung dieser Zellen bleibt das Immunsystem intakt und kann die Tumorzellen angreifen.

Aber AMD3100 hatte Probleme, den Tumor zu erreichen. Das Medikament gelangte nicht gut durch den Blutkreislauf und passierte die Blut-Hirn-Schranke nicht, ein Schlüsselproblem beim Eindringen von Medikamenten in das Gehirn.

Das Castro-Löwenstein-Labor arbeitete mit Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering am UM College of Engineering, zusammen, um nanopartikel auf Proteinbasis zur Einkapselung des Inhibitors herzustellen, in der Hoffnung, ihm dabei zu helfen, den Blutkreislauf zu passieren .

Castro verband sich auch mit Anuska V. Andjelkovic, MD, Ph.D., Professorin für Pathologie und Forschungsprofessorin für Neurochirurgie an der Michigan Medicine, deren Forschung sich auf die Blut-Hirn-Schranke konzentriert. Sie stellten fest, dass Gliomtumoren abnorme Blutgefäße erzeugen, die den normalen Blutfluss stören.

Die Forscher injizierten AMD3100-beladene Nanopartikel in Mäuse mit Gliomen. Die Nanopartikel enthielten ein Peptid auf der Oberfläche, das an ein Protein bindet, das hauptsächlich auf den Gehirntumorzellen gefunden wird. Als die Nanopartikel durch den Blutkreislauf zum Tumor wanderten, setzten sie AMD3100 frei, das die Integrität der Blutgefäße wiederherstellte. Die Nanopartikel könnten dann ihr Ziel erreichen, wo sie den Wirkstoff freisetzen und so den Eintritt der immunsuppressiven myeloischen Zellen in die Tumormasse blockieren. Dadurch konnten die Immunzellen den Tumor abtöten und sein Fortschreiten verzögern.

„Wenn Sie keinen Blutfluss haben, wird nichts Ihr Ziel erreichen. Deshalb sind Tumore so intelligent. Aber AMD3100 stellt die Leitungen wieder her, was es den Nanopartikeln ermöglicht, den Tumor zu erreichen“, sagte Castro.

Weitere Studien an Mäusen und Patientenzelllinien zeigten, dass die Kopplung des AMD3100-Nanopartikels mit einer Strahlentherapie die Wirkung über das Nanopartikel oder die Bestrahlung hinaus verstärkte.

Bei den Mäusen, deren Tumore eliminiert wurden, führten die Forscher den Tumor dann wieder ein und simulierten ein Wiederauftreten. Ohne zusätzliche Therapie blieben 60 % der Mäuse krebsfrei. Dies deutet darauf hin, dass AMD3100 wie ein Impfstoff ein Immungedächtnis geschaffen hat, das es dem Immunsystem ermöglicht, die wieder eingeführten Zellen zu erkennen und zu zerstören. Während es ein Wiederauftreten bei Mäusen verhinderte, sagte Castro, es sei ein gutes Zeichen dafür, das Wiederauftreten bei Menschen zumindest zu verzögern.

„Jedes Gliom tritt wieder auf. Es ist sehr wichtig für die Gliomtherapie, dieses immunologische Gedächtnis zu haben“, sagte Castro.

Erste Tests zeigten wenig bis gar keine Auswirkungen auf die Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und normale Blutwerte bei den Mäusen nach der Behandlung. Das Nanopartikel hat eine ähnliche Basis wie solche, die zuvor am Menschen getestet und als sicher erwiesen wurden. Vor dem Übergang zu einer klinischen Studie sind zusätzliche Sicherheitstests erforderlich.