Die Natur ist reich an chemischen Verbindungen mit bemerkenswerten medizinischen Eigenschaften. Ein bemerkenswertes Beispiel ist Penicillin, das durch Zufall im Schimmelpilz Penicillium entdeckt wurde. Diese Entdeckung revolutionierte die Behandlung bakterieller Infektionen und verdeutlichte das Potenzial natürlicher Verbindungen in der Medizin. Seitdem sind die Identifizierung, Isolierung und Synthese neuartiger bioaktiver Verbindungen aus Pflanzen, Pilzen und Bakterien von grundlegender Bedeutung für die Arzneimittelentwicklung geworden.
In jüngster Zeit haben zwei Gruppen natürlich vorkommender bioaktiver Verbindungen große Aufmerksamkeit erregt: die Violaceoide A–F aus dem Pilz Aspergillus violaceofuscus und die Eutyscoparole AG aus dem Pilz Eutypella scoparia. Diese Verbindungen weisen ähnliche Strukturen auf, weisen einen 2,3-alkylierten Chinolrest und eine Hydroxymethylgruppe auf und sollen antimalaria- und antibakterielle Eigenschaften besitzen. Seit ihrer ersten Entdeckung in den Jahren 2014 und 2020 arbeiten Wissenschaftler daran, diese Verbindungen in größeren Mengen für weitere Studien herzustellen.
In einer aktuellen Studie haben Forscher der Tokyo University of Science (TUS) unter der Leitung von Associate Professor Takatsugu Murata und Professor Isamu Shiina vom Department of Applied Chemistry der Fakultät für Naturwissenschaften durch die Entwicklung einer effizienten Methode zur Synthese von Eutyscoparol A und Violaceoid C bedeutende Fortschritte erzielt. Ihre Arbeitabgebildet auf dem Cover des Asiatisches Journal für Organische Chemiedie am 25. April 2024 veröffentlicht werden, könnten zu neuen Behandlungen oder Medikamenten führen.
„Eutyscoparol ist eine Gruppe von Verbindungen, deren pharmakologische Aktivität noch nicht gründlich erforscht war. Unser Ziel war es, dies durch künstliche Synthese zu ermöglichen und die Entwicklung neuer Medikamente zu unterstützen“, sagt Dr. Murata.
Die Forscher verwendeten eine retrosynthetische Analyse, um den Produktionsprozess zu vereinfachen. Dieser Ansatz zerlegt komplexe Moleküle in einfachere, leichter zugängliche Materialien. Sie verwendeten diese Methode, um Eutyscoparol A (4) und Violaceoid C (3) ausgehend von kommerziell erhältlichen Dinitrilen (6) über Violaceoid A (1)-Zwischenprodukte zu synthetisieren. Dinitrile wurden gewählt, weil sie leicht erhältlich sind und in Aldehyde (5) umgewandelt werden können, die Vorläufer von Violaceoid A-Zwischenprodukten sind. Um den Aldehyd (5) herzustellen, wurde Dinitril (6) zunächst in Diester umgewandelt.
Anschließend wurden die Hydroxygruppen im Diester mit einer tert-Butyldiphenylsilylgruppe (TBDPS) geschützt, um einen geschützten Ether zu bilden. Dieser Ether wurde reduziert, um ein symmetrisches Diol zu bilden. Eine Hydroxygruppe im Diol wurde dann selektiv geschützt, um einen desymmetrisierten Tetrahydropyranylether (THP) zu erzeugen, der oxidiert wurde, um das Aldehyd zu erzeugen.
Nachdem der Aldehyd hergestellt war, begannen die Forscher mit der Synthese der Zwischenprodukte Violaceoid A (1) und rac-Violaceoid B (2) durch eine Reihe von Reaktionen. Zur Herstellung von Violaceoid A (1) wurde der Aldehyd zunächst alkyliert, um ein Zwischenprodukt zu bilden, das dann mittels Mesylierung oder dem Julia-Kocienski-Reagenz in ein Olefin umgewandelt wurde.
Die THP-Schutzgruppe im Olefin wurde mit Isopropylalkohol entfernt, um Alkohol herzustellen. Abschließend wurden zwei TBDPS-Gruppen aus dem Alkohol entfernt, um Violaceoid A (1) zu erhalten. Rac-Violaceoid B (2) wurde mit ähnlichen Methoden synthetisiert.
Diese Verbesserungen machten den Prozess wesentlich effizienter. Die Forscher synthetisierten Violaceoid A (1) in 8 Schritten mit einer Ausbeute von 33 %, während der vorherige 10-stufige Prozess nur eine Ausbeute von 11 % lieferte. Ebenso stellten sie rac-Violaceoid B (rac-2) in 8 Schritten mit einer Ausbeute von 35 % her und verbesserten damit den früheren 9-stufigen Prozess mit einer Ausbeute von 15 %.
Nach der erfolgreichen Synthese der Zwischenprodukte begannen die Forscher mit der Herstellung von Violaceoid C (3) und Eutyscoparol A (4). Die Synthese von Violaceoid C (3) war relativ unkompliziert und umfasste die Hydrierung der Doppelbindung in Violaceoid A (1), wodurch Violaceoid C (3) mit hoher Effizienz entstand.
Für Eutyscoparol A (4) methylierten die Forscher selektiv zwei der drei Hydroxygruppen in Violaceoid A (1), indem sie das Reaktionsgemisch mit Kaliumcarbonat und Iodmethan unter Rückfluss erhitzten. Insgesamt wurde Violaceoid C (3) in neun Schritten mit einer Ausbeute von 30 % und Eutyscoparol A (4) in neun Schritten mit einer Ausbeute von 28 % synthetisiert.
Dank verbesserter Erträge und einfacherer Syntheseschritte erleichtert der vorgeschlagene Ansatz die Produktion dieser Verbindungen in größerem Maßstab und könnte zu weiteren Forschungen über ihre potenziellen therapeutischen Eigenschaften führen.
„Die Synthese von Violaceoid A und Eutyscoparol C im Subgramm-Maßstab wird uns dabei helfen, ihre pharmakologischen Wirkungen zu untersuchen, von denen wir erwarten, dass sie zytotoxische, antibakterielle und antimalaria-Aktivitäten umfassen“, schließt Prof. Shiina.
Weitere Informationen:
Takatsugu Murata et al, Totalsynthese von Eutyscoparol A und Violaceoid C, Asiatisches Journal für Organische Chemie (2024). DOI: 10.1002/ajoc.202400148