Tylophorin hat vielfältige biologische Aktivitäten; Allerdings haben die Stabilität, Löslichkeit und Toxizität des Zentralnervensystems den Einsatz von Tylophorin stark eingeschränkt. Die Gem-Dimethylgruppe ist eine funktionelle Gruppe der organischen Chemie, die aus zwei Methylgruppen besteht, die an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind. Dieses Merkmal hat aufgrund seiner einzigartigen Eigenschaften und potenziellen Anwendungen bei der Arzneimittelentwicklung große Aufmerksamkeit in der medizinischen Chemie erlangt.
Die Autoren des Artikels veröffentlicht in Acta Materia Medica wendeten eine neue Photoredox-Methode auf die Modifikation von Tylophorin an, was zu einer Reihe von Gem-Dimethyl-Tylophorin-Analoga führte. Unter den Analoga zeigte Verbindung 4b eine vielversprechende Aktivität gegen eine Vielzahl von Tumorzelllinien und zeigte deutlich verbesserte arzneimittelähnliche Eigenschaften, einschließlich verbesserter Löslichkeit und Stabilität.
Verbindung 4b zeigte eine außergewöhnliche Hemmwirkung (7,8 nM) gegen eine durch eine C481S-Mutation induzierte Ibrutinib-resistente Non-Hodgkin-Lymphom-Zelllinie sowie primäre Tumorzelllinien, die von Patienten gewonnen wurden. Wichtig ist, dass Verbindung 4b eine deutlich verringerte antiproliferative Aktivität gegenüber der getesteten normalen Zelllinie aufwies, was auf das Potenzial für ein erweitertes therapeutisches Fenster für Verbindung 4b hinweist.
Basierend auf diesen Daten im Frühstadium bietet diese Studie eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapeutika für eine mögliche Behandlung von medikamentenresistentem Krebs in naher Zukunft.
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Chao Zhang et al., Photoredox-katalysierte Reaktion als leistungsstarkes Werkzeug für die schnelle Modifikation der Gem-Dimethylierung von Naturstoffen: Entdeckung wirksamer Antikrebsmittel mit verbesserter Arzneimittelverfügbarkeit, Acta Materia Medica (2023). DOI: 10.15212/AMM-2023-0032
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