Ein kleiner molekularer Klebstoff, der den P53-Spiegel erhöht und das Tumorwachstum in vivo unterdrückt

Molekulare Klebstoffe sind typischerweise kleine chemische Moleküle, die an der Schnittstelle zwischen dem Zielprotein und dem Abbaumechanismus wirken und die Bildung ternärer Komplexe auslösen. Die Identifizierung molekularer Klebstoffe ist eine Herausforderung, und es mangelt an molekularen Klebstoffen, die die Zielproteine ​​hochregulieren, obwohl sie für viele Zielproteine ​​wie Tumorsuppressorproteine ​​(TSPs) erwünscht sind.

TSPs werden normalerweise vom Proteasom durch Polyubiquitinierung (Poly-ub) durch spezifische E3-Ligasen abgebaut, während Deubiquitinasen (DUBs) Poly-ub-Konjugate entfernen können, um diesen E3-Ligasen entgegenzuwirken. Daher können kleine molekulare Klebstoffe, die die Verankerung von TSPs an DUBs verbessern, diese durch Deubiquitinierung stabilisieren.

Mithilfe einer auf Mikroarrays kleiner Moleküle basierenden Technologie und eines unvoreingenommenen Screenings identifizierten die Forscher drei potenzielle molekulare Klebstoffe, die P53 an DUB USP7 binden und den P53-Spiegel erhöhen könnten. Unter ihnen ist Bromocriptin (BC) ein von der FDA zugelassenes Medikament mit der stärksten Wirkung. Sie zeigten außerdem, dass BC die P53-Stabilität über den vorhergesagten molekularen Klebemechanismus unter Einbeziehung von USP7 erhöhte.

Um die Allgemeingültigkeit der Screening-Plattform zu bestätigen, identifizierten sie einen weiteren, an USP7 angreifenden molekularen Klebstoff, der PTEN, ein weiteres bekanntes TSP, hochreguliert.

Zusammen haben die Forscher eine potenzielle Screening-Plattform entwickelt, die die Entdeckung neuer molekularer Klebstoffe erleichtern könnte, die TSPs durch die Einbindung des DUB USP7 stabilisieren. Ähnliche Strategien könnten zur Identifizierung anderer Arten molekularer Klebstoffe angewendet werden, die der Arzneimittelentdeckung und chemisch-biologischen Studien zugute kommen könnten.

Die Arbeit ist veröffentlicht im Journal Wissenschafts-Bulletin.

Diese Studie wurde von Boxun Lu (State Key Laboratory of Medical Neurobiology und MOE Frontiers Center for Brain Science, Huashan Hospital, School of Life Sciences, Fudan University) geleitet.