Ein festerer Kern stabilisiert das SARS-CoV-2-Spike-Protein in neu entstehenden Varianten

So wie ein fester Kern eine Komponente für eine gute körperliche Fitness des Menschen ist und hilft, unseren Körper zu stabilisieren, könnten Mutationen, die den Kern des SARS-CoV-2-Spike-Proteins in neuen Varianten gestrafft haben, die Fitness des Virus erhöht haben.

Neue Forschungen unter der Leitung von Penn State zeigen, dass die Stammregion des Spike-Proteins im Laufe der Zeit immer enger wurde, und das Team glaubt, dass dies wahrscheinlich die Fähigkeit des Virus verbessert hat, durch Nasentröpfchen zu übertragen und Wirtszellen zu infizieren, sobald sie sich im Körper befinden. Das Team sagte, dass die Stammregion des Proteins, das in den neuesten Omicron-Varianten aufgetaucht ist, so starr wie möglich ist, was bedeuten könnte, dass neuere Impfstoffe möglicherweise länger wirksam sind als diejenigen, die auf die ursprüngliche Variante abzielten.

„Wir wollten sehen, wie sich das Spike-Protein strukturell veränderte, als es sich vom ursprünglichen Wildtyp-Stamm des Virus über die Alpha-, Delta- und zuletzt Omicron-Varianten entwickelte“, sagte Ganesh Anand, außerordentlicher Professor für Chemie und Biochemie und Molekulare Biologie, Penn State.

„Wir fanden heraus, dass das Spike-Protein in der Stammregion, wo das Spike-Protein gebündelt ist, anfangs flexibler war, aber im Laufe der Zeit führten Mutationen dazu, dass das Protein zunehmend fester und starrer wurde, und wir glauben, dass es jetzt so starr ist wie Das ist wichtig, weil es bedeutet, dass Impfstoffe, die entwickelt wurden, um auf die aktuelle Variante mit diesen starren Spike-Proteinen abzuzielen, wahrscheinlich viel länger wirksam sind als frühere Impfstoffe gegen den flexibleren Wildtypstamm.“

Um zu untersuchen, wie sich das Spike-Protein mit jeder der neuen Varianten verändert, untersuchte das Team das Virus in vitro (in einem Reagenzglas) mit einer Technik namens Amid-Wasserstoff/Deuterium-Austausch-Massenspektrometrie.

Anand erklärte, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein aus drei Kettenmolekülen besteht, die als Monomere bezeichnet werden und zu einem Trimer zusammengebunden sind. Das Spike-Protein besteht aus zwei Untereinheiten, einer S1- und einer S2-Untereinheit. Die S1-Untereinheit enthält eine Rezeptorbindungsdomäne, während die S2-Untereinheit die Stammregion enthält, die für die Bündelung des Trimers verantwortlich ist.

„Es ist analog zu einem Baum, bei dem der Stamm den Stamm bildet und die Rezeptorbindungsdomäne die Zweige“, sagte Anand.

Die Ergebnisse des Teams, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurden eLife, zeigte, dass der Spike-Protein-Stamm erst mit der D614G-Mutation starrer wurde, die allen SARS-CoV-2-Varianten gemeinsam ist. Der Stamm wurde mit dem Auftreten neuer Mutationen in nachfolgenden Varianten zunehmend stärker verdreht, und die omicron BA.1-Variante zeigte die größte Steigerung der Stabilisierung im Vergleich zu vorhergehenden Varianten.

Warum würde das Virus von einem engeren Kern profitieren?

„Wir haben das Virus nicht an Patienten untersucht, daher können wir nicht feststellen, ob die Veränderungen, die wir im Spike-Protein beobachtet haben, die neueren Varianten wie die Fähigkeit von Omicron, leichter zu übertragen, direkt beeinflusst haben. Wir können jedoch sagen, dass die Veränderungen das Virus wahrscheinlich stärker gemacht haben passen, was zu einer besseren Übertragung führen könnte“, sagte Anand.

„Ein festerer Kern könnte das Virus wahrscheinlich stabiler in Nasentröpfchen machen und schneller an Wirtszellen binden und in sie eindringen. So dauerte es beispielsweise zunächst etwa 11 Tage, bis sich nach der Exposition eine Infektion entwickelte, jetzt nur noch etwa vier Tage.“

Anand bemerkte, dass einer der Gründe, warum die Impfstoffe das Virus nicht vollständig neutralisieren konnten, darin besteht, dass sie gegen das Spike-Protein der ursprünglichen Wildtyp-Variante erzeugt wurden.

„Der neueste bivalente Booster – der auf neuere Varianten abzielt – hilft, aber Menschen, die diesen Booster nie bekommen haben, erhalten diesen gezielteren Schutz nicht“, sagte er. „Zukünftige Impfstoffe, die sich speziell auf Omicron konzentrieren, werden wahrscheinlich länger wirksam sein.“

Schließlich sagte Anand, dass das Spike-Protein jetzt so eng verdreht ist, dass es sich in der Stammregion wahrscheinlich nicht weiter strukturell verändern wird.

„Es gibt Grenzen, wie stark es sich verschärfen kann“, sagte er. „Ich denke, dass wir einen gewissen vorsichtigen Optimismus haben können, da wir nicht ständig Varianten entstehen lassen werden, zumindest wird die Straffung kein Mechanismus sein.“

Andere Autoren der Penn State auf dem Papier sind die Chemiestudenten Sean Braet, Theresa Buckley und Varun Venkatakrishnan. Kim-Marie Dam, Postdoktorandin, und Pamela Bjorkman, Assistenzprofessorin für Biologie und Bioingenieurwesen, Caltech, sind ebenfalls Autoren.