Ein evolutionär konservierter Weg, der eine friedliche Koexistenz mit genomischen Parasiten ermöglicht

Transponierbare Elemente sind mobile genetische Elemente, die sich innerhalb des Genoms verlagern und die normale Funktion von Genen stören können, aber gleichzeitig eine Quelle evolutionärer Vielfalt sind. Das Labor von Tugce Aktas am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik hat einen neuartigen Weg identifiziert, der die Aktivität von Transposons in somatischen Zellen nach der Transkription unter Kontrolle hält.

Ihre Erkenntnisse liegen nun vor veröffentlicht In Natur. Die Arbeit ist eine Zusammenarbeit mit den Laboren von Zachary D. Smith am Yale Stem Cell Center, USA, und Franz-Josef Müller vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Deutschland.

Im Laufe der Evolution sind die Genome vieler Organismen mit uralten genetischen Überresten aus der Evolution oder Teilen von Retroviren übersät, die ihren genetischen Code vor Millionen von Jahren eingefügt haben. Fast die Hälfte des menschlichen Genoms besteht aus diesen transponierbaren Elementen oder Transposons.

Und unser Genom hat nicht aufgehört, sich weiterzuentwickeln. Es ähnelt eher einem Work-in-Progress-Dokument als einem statischen Code und ändert ständig seine Struktur und manchmal sogar seinen Inhalt. Transponierbare Elemente können zwischen und innerhalb von Genen „springen“, oft indem sie Proteine ​​kodieren, die ihre Bewegung erleichtern, und indem sie die Transkriptionsmaschinerie der Zelle kapern.

Dies stellt offensichtlich eine Bedrohung durch die Einführung von Mutationen dar, ist aber auch eine Quelle potenziell vorteilhafter Variationen in Genen, die Potenzial für Evolution und Anpassung an Umweltveränderungen bieten.

Ein fragiles Gleichgewicht

Da Transposons sowohl ein Fluch als auch ein Segen sind, halten Organismen und transponierbare Elemente ein fragiles Gleichgewicht für ihre weitere Koexistenz aufrecht. In der Keimbahn, wo Mutationen an die Nachkommen weitergegeben werden können, sind Systeme bekannt, die Transposons transkriptionell stumm halten und ihre übermäßige Aktivität verhindern.

„In somatischen Zellen wurden Transposons bisher kaum erforscht, da sie nicht vererbt werden können und ihre Mobilität viel stärker eingeschränkt ist“, sagt Gruppenleiterin Tugce Aktas. „Die Tatsache, dass sie weniger mobil sind und Studien, die ihre Aktivität mit Krankheiten in Verbindung bringen, legen jedoch nahe, dass es Mechanismen geben muss, die sie in Schach halten.“

„In unserer Studie haben wir nun einen evolutionär konservierten Signalweg entdeckt, der die RNA-Verarbeitungsmaschinerie nutzt, um die negativen Auswirkungen transponierbarer Elemente zu begrenzen.“

Eine neue Verteidigungsebene

Bevor transkribierte mRNA zur Herstellung von Proteinen verwendet werden kann, muss vorzeitige mRNA in einem als Spleißen bekannten Prozess von Introns befreit werden. Im Gegensatz zu Exons kodieren diese Elemente nicht für Aminosäuren. Transposons haben eine gemeinsame Evolutionsgeschichte mit Introns, und etwa 65 % der menschlichen Transposons sind intronisch. Wenn sie jedoch versehentlich in Genen landen, können sie die Genexpression und die RNA-Verarbeitung verändern, indem sie „exonisiert“ werden und somit Teil eines reifen mRNA-Strangs werden.

Die Wissenschaftler konzentrierten ihre Forschung auf L1, ein häufiges transponierbares Element im menschlichen Genom, und testeten seine Wechselwirkungen mit einer Gruppe von Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie eine wichtige Rolle beim Spleißen spielen. Sie entdeckten, dass drei sogenannte Scaffold Attachment Factor B (SAFB)-Proteine ​​spezifische Sequenzen in diesen Transposons binden.

„Als wir die Proteine ​​entfernten, wurden diese gebundenen Teile eingespleißt und wurden Teil reifer mRNA-Moleküle“, erklärt der Postdoktorand Petar Glazar, einer der Erstautoren der Studie. Somit verhindern SAFB-Proteine ​​effektiv die Bewegung von L1-Elementen, indem sie ihre RNA-Produkte im Zellkern binden, wo sie später abgebaut werden.

„Die meisten bekannten Mechanismen konzentrieren sich auf die transkriptionelle Stummschaltung von Transposons“, sagt der Postdoktorand Ibrahim Avsar Ilik, Co-Erstautor der Studie. „Unsere Arbeit deckt eine neue Ebene der Regulierung von Transposons auf der posttranskriptionellen Ebene auf. Dies ist eine bemerkenswerte Entdeckung, weil sie zeigt, wie ein bestehender zellulärer Weg zur Bekämpfung von Transposons umfunktioniert wird, was das evolutionäre Wettrüsten zwischen Transposons und unserem Genom veranschaulicht.“

Mögliche physiologische Relevanz

Die Daten des Wissenschaftlers zeigen, dass der Prozess konserviert ist und dass dieselben Proteinfamilien bei Mäusen, Fliegen und Menschen ähnliche Aufgaben erfüllen. Das Labor zielt nun darauf ab, SAFB-Proteine ​​weiter zu charakterisieren, deren RNA-Bindungsfähigkeiten weitgehend ignoriert wurden.

Auf physiologischer Ebene wurde die Transposonaktivität in somatischen Zellen mit Prozessen wie der Gewebe- und Neuronenbildung sowie Krankheiten in Verbindung gebracht. SAFB-Proteine ​​sind auch ein wichtiger Bestandteil von nuklearen Stresskörpern, rätselhaften Zellstrukturen, die sich unter Stress bilden.

„Unser Ziel ist es nun, eine Zusammenarbeit mit anderen Experten aufzubauen, um die biochemischen und strukturellen Eigenschaften von SAFB-Proteinen und ihre physiologische Relevanz in Geweben, insbesondere im Gehirn, zu verstehen“, schließt Aktas.