Ein einfaches Tiermodell zeigt, wie Umwelt und Zustand integriert werden, um das Verhalten zu steuern

Angenommen, Sie wohnen gegenüber einer Bäckerei. Manchmal sind Sie hungrig und daher in Versuchung, wenn Gerüche durch Ihr Fenster wehen, aber manchmal macht Sie das Sättigungsgefühl gleichgültig. Manchmal scheint es problemlos zu sein, für einen Popover vorbeizuschauen, aber manchmal ist Ihr boshafter Ex da. Ihr Gehirn gleicht viele Einflüsse aus, um zu bestimmen, was Sie tun werden. Eine neue MIT-Studie beschreibt ein Beispiel für diese Funktionsweise bei einem viel einfacheren Tier und hebt ein potenziell grundlegendes Prinzip hervor, wie Nervensysteme mehrere Faktoren integrieren, um das Verhalten bei der Nahrungssuche zu steuern.

Alle Tiere teilen die Herausforderung, verschiedene sensorische Hinweise und innere Zustände abzuwägen, wenn sie Verhaltensweisen formulieren, aber Wissenschaftler wissen wenig darüber, wie dies tatsächlich geschieht. Um tiefere Einblicke zu gewinnen, wandte sich das Forschungsteam des Picower Institute for Learning and Memory dem C. elegans-Wurm zu, dessen wohldefinierte Verhaltenszustände und das 302-Zellen-Nervensystem das komplexe Problem zumindest handhabbar machen. Sie entstanden mit einer Fallstudie darüber, wie in einem entscheidenden olfaktorischen Neuron namens AWA viele Quellen von Zustands- und sensorischen Informationen zusammenlaufen, um die Expression eines Schlüsselgeruchsrezeptors unabhängig voneinander zu drosseln. Die Integration ihres Einflusses auf die Fülle dieses Rezeptors bestimmt dann, wie AWA das Herumwandern nach Nahrung leitet.

„In dieser Studie haben wir die Mechanismen analysiert, die die Niveaus eines einzelnen Geruchsrezeptors in einem einzelnen Geruchsneuron steuern, basierend auf dem laufenden Zustand und den Reizen, die das Tier erfährt“, sagte Seniorautor Steven Flavell, Lister Brothers Associate Professor am MIT Department of Gehirn- und Kognitionswissenschaften. „Das Verständnis, wie die Integration in einer Zelle abläuft, wird den Weg dafür weisen, wie sie im Allgemeinen, in anderen Wurmneuronen und in anderen Tieren ablaufen kann.“

MIT-Postdoc Ian McLachlan leitete die am 31. August veröffentlichte Studie eLife. Er sagte, das Team habe nicht unbedingt gewusst, was es herausfinden würde, als es anfing.

„Wir waren überrascht, dass die inneren Zustände des Tieres einen solchen Einfluss auf die Genexpression auf der Ebene der sensorischen Neuronen haben konnten – im Wesentlichen verursachten Hunger und Stress Veränderungen in der Art und Weise, wie das Tier die Außenwelt wahrnimmt, indem sie veränderten, worauf sensorische Neuronen reagieren.“ er sagte. „Wir waren auch begeistert zu sehen, dass die Chemorezeptor-Expression nicht nur von einem Input abhängt, sondern von der Gesamtsumme der äußeren Umgebung, des Ernährungszustands und des Stressniveaus. Dies ist eine neue Art, darüber nachzudenken, wie Tiere den Wettbewerb kodieren Zustände und Reize in ihrem Gehirn.“

Tatsächlich suchten McLachlan, Flavell und ihr Team nicht speziell nach dem Neuron AWA oder dem spezifischen olfaktorischen Chemorezeptor namens STR-44. Stattdessen ergaben sich diese Ziele aus den unvoreingenommenen Daten, die sie sammelten, als sie untersuchten, welche Gene sich in ihrer Expression am stärksten veränderten, wenn Würmer drei Stunden lang von Nahrung ferngehalten wurden, im Vergleich zu einer guten Ernährung. Als Kategorie zeigten Gene für viele chemosensorische Rezeptoren große Unterschiede. AWA erwies sich als ein Neuron mit einer großen Anzahl dieser hochregulierten Gene, und zwei Rezeptoren, STR-44 und SRD-28, schienen unter diesen besonders prominent zu sein.

Allein dieses Ergebnis zeigte, dass ein innerer Zustand (Hunger) den Grad der Rezeptorexpression in einem sensorischen Neuron beeinflusste. McLachlan und seine Co-Autoren konnten dann zeigen, dass sich die STR-44-Expression auch unabhängig änderte, basierend auf dem Vorhandensein einer stressigen Chemikalie, basierend auf einer Vielzahl von Essensgerüchen und darauf, ob der Wurm die metabolischen Vorteile des Essens von Nahrung erhalten hatte. Weitere Tests, die von der Doktorandin und Co-Zweitautorin Talya Kramer geleitet wurden, enthüllten, welche Gerüche STR-44 auslösen, was es den Forschern ermöglichte, zu demonstrieren, wie Änderungen in der STR-44-Expression innerhalb von AWA das Verhalten bei der Nahrungssuche direkt beeinflussten. Und noch mehr Forschung identifizierte die genauen molekularen und Schaltkreismittel, durch die diese unterschiedlichen Signale zu AWA gelangen, und wie sie in der Zelle wirken, um die STR-44-Expression zu verändern.

Beispielsweise zeigte das Team von McLachlan und Flavell in einem Experiment, dass sich sowohl satte als auch hungrige Würmer in Richtung der Lieblingsgerüche der Rezeptoren winden würden, wenn sie stark genug wären, aber nur nüchterne Würmer (die mehr von dem Rezeptor exprimieren) schwächere Konzentrationen wahrnehmen könnten. In einem anderen Experiment fanden sie heraus, dass hungrige Würmer beim Erreichen einer Nahrungsquelle zwar langsamer fressen, selbst wenn wohlgenährte Würmer vorbeikreuzen, sie aber durch künstliche Überexpression von STR-44 gut genährte Würmer dazu bringen könnten, sich wie gefastete zu verhalten. Solche Experimente zeigten, dass STR-44-Expressionsänderungen eine direkte Auswirkung auf die Nahrungssuche haben.

Andere Experimente zeigten, wie mehrere Faktoren auf STR-44 drücken und ziehen. Zum Beispiel fanden sie heraus, dass, wenn sie eine Chemikalie hinzufügten, die die Würmer stresst, die STR-44-Expression selbst bei nüchternen Würmern heruntergefahren wurde. Und später zeigten sie, dass derselbe Stressor den Drang der Würmer unterdrückte, sich in Richtung des Geruchs zu winden, auf den STR-44 reagiert. Genauso wie Sie es vermeiden könnten, Ihrer Nase zum Bäcker zu folgen, selbst wenn Sie hungrig sind, wägen Würmer, wenn Sie Ihren Ex dort sehen, Stressquellen gegen ihren Hunger ab, wenn sie entscheiden, ob sie sich dem Essen nähern. Sie tun dies, wie die Studie zeigt, basierend darauf, wie diese verschiedenen Hinweise und Zustände die STR-44-Expression in AWA drücken und ziehen.

Mehrere andere Experimente untersuchten die Bahnen des Nervensystems des Wurms, die sensorische, Hunger- und aktive Essenshinweise zu AWA bringen. Die technische Assistentin Malvika Dua half dabei, aufzudecken, wie andere Nahrungssensor-Neuronen die STR-44-Expression in AWA über Insulinsignalisierung und synaptische Verbindungen beeinflussen. Hinweise darauf, ob der Wurm aktiv frisst, kommen von Neuronen im Darm, die einen molekularen Nährstoffsensor namens TORC2 verwenden, zu AWA. Diese und der Stresserkennungsweg wirkten alle auf FOXO ein, das ein Regulator der Genexpression ist. Mit anderen Worten, alle Eingaben, die die STR-44-Expression in AWA beeinflussen, taten dies durch unabhängiges Drücken und Ziehen an demselben molekularen Hebel.

Flavell und McLachlan stellten fest, dass Signalwege wie Insulin und TORC2 nicht nur in anderen sensorischen Neuronen von Würmern vorhanden sind, sondern auch in vielen anderen Tieren, einschließlich Menschen. Darüber hinaus wurden sensorische Rezeptoren durch Fasten in mehr Neuronen als nur AWA hochreguliert. Diese Überschneidungen deuten darauf hin, dass der Mechanismus, den sie in AWA zur Integration von Informationen entdeckt haben, wahrscheinlich in anderen Neuronen und vielleicht auch in anderen Tieren eine Rolle spielt, sagte Flavell.

Und McLachlan fügte hinzu, grundlegende Erkenntnisse aus dieser Studie könnten dazu beitragen, die Forschung darüber zu informieren, wie die Darm-Hirn-Signalübertragung über TORC2 bei Menschen funktioniert.

„Dies entwickelt sich zu einem wichtigen Weg für die Darm-zu-Hirn-Signalübertragung in C. elegans, und ich hoffe, dass es letztendlich eine translationale Bedeutung für die menschliche Gesundheit haben wird“, sagte McLachlan.