Ein Ehepaar löst das Geheimnis, wie Würmer ihren Darm entwickeln

Ohne die COVID-19-Pandemie wäre eine wichtige Entdeckung über die Entwicklung von Nematoden – länglichen zylindrischen Würmern – vielleicht nicht gemacht worden.

Nachdem die meisten Kurse und Treffen an Universitäten und Schulen 2020-2021 online verlegt wurden, fand ein Ehepaar-Forschungsteam an der University of California, Riverside, endlich etwas Zeit, um eine Frage zu untersuchen, über die sie lange nachgedacht hatten : Wie machen Nematoden, die entfernt mit dem am besten untersuchten, Caenorhabditis elegans, verwandt sind, ihren Darm, wenn man bedenkt, dass die Gene, die für die Spezifizierung des Darms in C. elegans verantwortlich sind, in anderen Nematoden fehlen?

„Die Pandemie hat uns etwas Zeit gegeben, um darüber nachzudenken, welche Forschung wir vorantreiben möchten, wenn die Pandemie nachlässt“, sagte Morris Maduro, Professor für Molekular-, Zell- und Systembiologie und korrespondierender Autor der in veröffentlichten Studie Entwicklung.

„Glücklicherweise führte ein von uns durchgeführtes Experiment zu einem überraschenden Ergebnis. Es stellt sich heraus, dass ein einfacheres Gennetzwerk an der Spezifizierung des Darms in mit C. elegans verwandten Nematoden beteiligt zu sein scheint. Eine Vorfahrenart von C. elegans scheint dieses einfachere dupliziert und erweitert zu haben Gennetzwerk zu einem komplizierteren zu machen, und dieses komplizierte Netzwerk haben wir die ganze Zeit bei C. elegans untersucht.“

C. elegans ist teilweise aufgrund seiner schnellen Entwicklung einer der am häufigsten verwendeten Modellorganismen in allen biologischen Disziplinen, insbesondere bei der Untersuchung, wie Gene die Entwicklung orchestrieren. C. elegans ist etwa einen Millimeter lang und lebt wie ein Aasfresser im Boden, wo er sich von Mikroben wie Bakterien ernährt, die auf verdorbenen Lebensmitteln zu finden sind. Der Fadenwurm ist entweder männlich oder zwittrig (mit männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen) und lebt frei. Es ist weder ein menschlicher noch ein Pflanzenparasit und infiziert oder schädigt keinen Organismus, der Wissenschaftlern bekannt ist.

Maduro, derzeit Vorsitzender der Abteilung für Molekular-, Zell- und Systembiologie, untersucht C. elegans und andere Nematoden seit mehr als zwei Jahrzehnten. Er erklärte, dass Nematoden eine einfache Anatomie haben. Das Verdauungssystem ist ein einzelnes Organ, der Darm, und bei C. elegans wird es aus den Nachkommen einer einzelnen Zelle im frühen Embryo, genannt E.

„Wir und andere entdeckten vor etwa 20 Jahren, dass das Gennetzwerk, das die E-Zelle dazu bringt, zum Darmvorläufer zu werden, mehrere Gene umfasst, die alle mit einer Transkriptionsfaktorfamilie namens GATA-Faktoren verwandt sind“, sagte Maduro.

Unter Verwendung von C. elegans hat Maduros Labor lange untersucht, wie Transkriptionsfaktoren, das sind Proteine, die die Expression von Genen aktivieren, in frühen tierischen Embryonen funktionieren.

„Transkriptionsfaktoren wirken in sogenannten Gennetzwerken, die in der Biologie nicht nur für die Entwicklung von Pflanzen und Tieren wichtig sind, sondern auch dafür, wie Organismen auf Veränderungen in ihrer Umgebung reagieren und sogar wie Krebszellen ihre Eigenschaften innerhalb von Tumoren verändern“, sagt Maduro sagte.

Er erklärte, dass Proteine ​​in lebenden Organismen als Teil eines genetischen Werkzeugkastens betrachtet werden können.

„Stellen Sie sich einen Werkzeugkasten mit Werkzeugen wie Hämmern und Schraubendrehern und Bohrern vor“, sagte er.

„Sie können dieselben Werkzeuge verwenden, um ein Bücherregal zu bauen oder ein Haus zu bauen. Obwohl ein Bücherregal anders aussieht als ein Haus, können sie mit demselben Werkzeugkasten gebaut werden. Ebenso finden Lebensformen verschiedene Möglichkeiten, Proteine, die genetischen Werkzeuge, zu verwenden die Produkte von Genen. Im Laufe der Zeit werden jedoch verschiedene Gene aktiviert, um Zellen dazu zu bringen, bestimmte Funktionen in einem Tier oder einer Pflanze auszuführen. Die resultierenden Gennetzwerke beinhalten unterschiedliche Arten der Verwendung derselben Arten von Transkriptionsfaktoren.“

Maduro und seine Frau Gina Broitman-Maduro stellten fest, dass die Gene, die sie viele Jahre lang in C. elegans untersucht hatten und die den Darm spezifizierten, in den meisten anderen Nematoden fehlten, und ließen sie sich fragen, wie der Darm in diesen Nematoden hergestellt wird.

„Ende 2021, als die Pandemie nachließ, beschlossen wir, uns einen entfernten Verwandten von C. elegans namens C. angaria anzusehen, um zu sehen, ob wir herausfinden könnten, wie er seinen Darm macht“, sagte Maduro. „Es war ein langwieriges Experiment, da wir nicht erwartet hatten, es herauszufinden. Innerhalb weniger Monate fanden wir jedoch heraus, dass die vielen GATA-Faktoren in C. elegans nur ein einziger Faktor in C. angaria waren. Dieser einzelne Faktor, ELT-3, existiert tatsächlich in C. elegans, hat aber nicht die gleiche Funktion.“

In C. elegans ist bekannt, dass der ELT-3-Faktor an Stressreaktionen beteiligt ist, und seine Funktion wird durch die Funktion von zwei anderen Genen, END-1 und END-3, ersetzt. Genau wie bei C. angaria, wenn ELT-3 gelöscht wird, kann sich der Darm bei C. elegans nicht bilden, wenn sowohl END-1 als auch END-3 fehlen.

„Im Wesentlichen betrachten wir ein biologisches System, das ein einfacheres Netzwerk aus einer früheren Zeit der Evolution – wahrscheinlich vor 20 bis 50 Millionen Jahren – beibehält, und wir können es mit einer komplexeren Version vergleichen, die sich daraus entwickelt hat“, sagte Maduro.

„Indem wir in Zellen blicken, können wir verstehen, wie sich die Entwicklungsmaschinerie im Laufe der Zeit verändert hat. Es ist, als hätten wir eine Zeitmaschine, um die Vorfahren von C. elegans zu betrachten und zu verstehen, wie die Evolution zu einer Version eines Gennetzwerks geführt hat, zu dem wir wechseln können eine andere, ohne das Aussehen des Wurms wesentlich zu verändern. Die Veränderungen sind intern und finden „unter der Haube“ statt und bieten eine außergewöhnliche Gelegenheit zu verstehen, wie die Natur unterschiedliche Wege findet, um zum gleichen Endpunkt zu gelangen.“

Um sicherzustellen, dass sie auf dem richtigen Weg waren, konnten Maduro und Broitman-Maduro erzwingen, dass das ELT-3-Protein von C. angaria zur richtigen Zeit und am richtigen Ort in C. elegans exprimiert wird. Sie zeigten, dass es den Darm spezifizieren konnte.

„Wenn Menschen an Gene denken, die sich im Laufe der Evolution verändern, denken sie an eine Pflanze oder ein Tier, die etwas anderes tun – das heißt, die Gene ändern sich, sodass das Tier größer oder schneller wird oder etwas tun kann, was eine andere Spezies nicht kann, wie z. B. widerstehen eines Krankheitserregers oder wachsen unter härteren Umweltbedingungen“, sagte Broitman-Maduro, Erstautor der Forschungsarbeit und assoziierter Spezialist im Maduro-Labor.

„Hier scheint die Veränderung des Gennetzwerks nichts grundlegend anderes zu bewirken: Die Anatomie und Entwicklung der entfernt verwandten Art C. angaria sind von C. elegans kaum zu unterscheiden.“

Eine Frage, die Maduro und Broitman-Maduro jetzt untersuchen, ist, warum C. elegans im Vergleich zu anderen Nematoden ein komplizierteres Gennetzwerk benötigen würde, um den Darm zu spezifizieren.

„Eine unserer Ideen ist, dass sich C. elegans durch das neue Netzwerk schneller entwickeln kann, und wir versuchen, diese Idee genauer zu untersuchen“, sagte Maduro.

„Jetzt, da wir wissen, was den Darm bei diesen entfernt verwandten Nematoden ausmacht, planen wir zu untersuchen, ob dieser Mechanismus noch weiter konserviert ist, indem wir uns eine entfernter verwandte Art, Pristionchus pacificus, ansehen.“