Ein Team aus Wissenschaftlern der Universität Ottawa und Forschern anderer Universitäten und Forschungszentren auf der ganzen Welt hat herausgefunden, dass 7-Dehydrocholesterin (7-DHC) ein endogener Ferroptose-Unterdrücker ist, der wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Zelltod haben könnte. verwandte Krankheiten.
Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Tagebuch Natur.
Ferroptose ist eine Form des Zelltods, die durch die Ansammlung von Lipidperoxiden und eisenabhängigen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Zellen gekennzeichnet ist. Es handelt sich um einen regulierten Prozess, der sich von anderen Formen des Zelltods wie Apoptose und Nekrose unterscheidet.
Die Forscher identifizierten eine proferroptotische Aktivität der 7-Dehydrocholesterin-Reduktase (DHCR7) und eine unerwartete überlebensfördernde Funktion ihres Substrats 7-Dehydrocholesterin (7-DHC).
„Die überlebensfördernde Funktion von 7-DHC war überraschend, da es leichter Peroxide bildet als praktisch alle anderen Lipide und die Bildung von Lipidperoxid im Allgemeinen mit Ferroptose verbunden ist“, erklärt Derek Pratt, Professor und Inhaber des Universitätslehrstuhls für freie Radikale Chemie am Department of Chemistry and Biomolecular Sciences der Fakultät für Naturwissenschaften in Ottawa.
Professor Pratt und seine Studenten Omkar Zilka (Ph.D.), Emily Schaefer (MSc) und Ife Ekpo (BSc) untersuchten, wie die Anreicherung von 7-DHC die Ferroptose verlangsamen kann, und stellten fest, dass die Peroxide zwar schneller oxidiert werden als andere Lipide Die daraus gebildeten Stoffe sind für die Zelle nicht so giftig.
Die Forscher verwendeten eine Kombination aus genetischen und pharmakologischen Ansätzen, um die Rolle von DHCR7 und 7-DHC bei der Ferroptose zu untersuchen. Sie verwendeten die CRISPR-Cas9-Genbearbeitung, um DHCR7 in menschlichen Zellen auszuschalten, und stellten fest, dass dies die Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose erhöhte.
Sie zeigten auch, dass die Wiederherstellung der DHCR7-Aktivität in diesen Zellen die Resistenz gegen Ferroptose wiederherstellte. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die Behandlung mit exogenem 7-DHC die Zellen vor Ferroptose schützte, während die Hemmung der 7-DHC-Synthese die Zellen für Ferroptose sensibilisierte. Diese Ergebnisse führten die Forscher zu dem Schluss, dass 7-DHC ein endogener Unterdrücker der Ferroptose ist.
„Der vielleicht aufregendste Aspekt ist, dass es den Anschein hat, dass einige Krebsarten 7-DHC hochregulieren, um der Ferroptose zu entgehen, was darauf hindeutet, dass es gezielt für die Krebsbehandlung eingesetzt werden könnte“, sagt Professor Pratt.
Diese Studie unterstreicht die doppelte Rolle von 7-DHC bei der Ferroptose, da es sowohl als überlebensfördernder Schutzschild als auch als Vorteil für das Tumorwachstum beim Burkitt-Lymphom fungiert. Die unerwartete Anti-Ferroptose-Aktivität von 7-DHC liefert neue Einblicke in die intrinsischen Mechanismen, durch die Krebszellen der Ferroptose entkommen, und ebnet den Weg für mögliche therapeutische Strategien, die auf diese Stoffwechselanpassung abzielen.
Mehr Informationen:
Florencio Porto Freitas et al., 7-Dehydrocholesterin ist ein endogener Unterdrücker der Ferroptose, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-023-06878-9