Ein Chemiker der University of Texas in Dallas und seine Kollegen haben eine neue chemische Reaktion entwickelt, die es Forschern ermöglicht, selektiv die links- oder rechtshändigen Versionen von in der Natur vorkommenden „Spiegelmolekülen“ zu synthetisieren und sie auf ihren möglichen Einsatz gegen Krebs und Infektionen zu untersuchen , Depressionen, Entzündungen und eine Vielzahl anderer Erkrankungen.
Die Ergebnisse sind wichtig, denn obwohl die links- und rechtsdrehenden Versionen (Enantiomere) chemischer Verbindungen identische chemische Eigenschaften haben, unterscheiden sie sich darin, wie sie im menschlichen Körper reagieren. Für die medizinische Chemie ist es von entscheidender Bedeutung, kostengünstige Methoden zu entwickeln, um nur die Version mit der gewünschten biologischen Wirkung zu synthetisieren.
In einer Studie veröffentlicht In Wissenschaftbeschreiben die Forscher, wie ihre chemische Synthesemethode schnell, effizient und auf skalierbare Weise eine Probe erzeugen kann, die lediglich ein Enantiomer eines spiegelbildlichen Molekülpaares ist, im Gegensatz zu einer Mischung aus beiden. Bei der neuen Methode werden Prenylgruppen – Moleküle aus fünf Kohlenstoffatomen – mithilfe eines neu entwickelten Katalysators in einem Schritt des Syntheseprozesses an Enone angehängt.
„Das Hinzufügen einer Prenylgruppe ist die Art und Weise, wie die Natur diese Moleküle zusammensetzt, aber es war für Wissenschaftler eine Herausforderung, dies erfolgreich zu reproduzieren“, sagte Dr. Filippo Romiti, Assistenzprofessor für Chemie und Biochemie an der School of Natural Sciences and Mathematics der UT Dallas ein korrespondierender Autor der Studie.
„Die Natur ist die beste synthetische Chemikerin von allen; sie ist uns weit voraus. Diese Forschung stellt einen Paradigmenwechsel in der Art und Weise dar, wie wir jetzt große Mengen biologisch aktiver Moleküle synthetisieren und sie auf therapeutische Aktivität testen können“, sagte Romiti, die auch a ist Stipendiat des Cancer Prevention & Research Institute of Texas (CPRIT).
Natürlich vorkommende Verbindungen sind eine bedeutende Quelle potenzieller neuer Medikamente. Da sie jedoch oft nur in winzigen Mengen vorkommen, müssen Wissenschaftler und Pharmaunternehmen Methoden entwickeln, um größere Mengen zu synthetisieren, um sie im Labor zu testen oder zu Medikamenten herzustellen.
In ihrer Studie zeigten die Forscher, wie die Einbeziehung ihrer neuen chemischen Reaktion zu einem Syntheseprozess führte, der bei Raumtemperatur in etwa 15 Minuten abgeschlossen war, was energieeffizienter ist, als Substanzen während einer Reaktion stark erhitzen oder abkühlen zu müssen.
Romiti arbeitete mit Forschern des Boston College, der University of Pittsburgh und der Universität Straßburg in Frankreich zusammen, um die neue chemische Reaktion zu entwickeln. Romitis Rolle bestand darin, den Syntheseprozess zu schaffen.
Die Forscher entwickelten ihre Methode im Rahmen der Bemühungen, polyzyklische polyprenylierte Acylphloroglucinole (PPAPs) zu synthetisieren, eine Klasse von mehr als 400 Naturstoffen mit einem breiten Spektrum an Bioaktivität, einschließlich der Bekämpfung von Krebs, HIV, Alzheimer, Depression, Epilepsie und Fettleibigkeit .
Romiti und seine Kollegen demonstrierten einen Proof of Concept, indem sie Enantiomere von acht PPAPs synthetisierten, darunter Nemorosonol, eine Chemikalie, die aus einem brasilianischen Baum gewonnen wird und von der andere Forscher gezeigt haben, dass sie antibiotische Aktivität besitzt.
„Seit 20 Jahren wissen wir, dass Nemorosonol antimikrobiell wirkt, aber welches Enantiomer ist dafür verantwortlich? Ist es eines oder beide?“ sagte Romiti. „Es könnte sein, dass eine Version diese Eigenschaft hat, die andere jedoch nicht.“
Romiti und seine Kollegen testeten ihr Nemorosonol-Enantiomer gegen Lungen- und Brustkrebszelllinien, die von Dr. John Minna, Direktor des Hamon Center for Therapeutic Oncology Research am UT Southwestern Medical Center, bereitgestellt wurden.
„Unser Entantiomer von Nemorosonol hatte ziemlich gute Wirkungen gegen Krebszelllinien“, sagte Romiti. „Das war sehr interessant und hätte nur entdeckt werden können, wenn wir Zugang zu großen Mengen einer reinen enantiomeren Probe zum Testen gehabt hätten.“
Romiti sagte, dass weitere Untersuchungen erforderlich seien, um zu bestätigen, ob ein Nemorosonol-Enantiomer spezifisch antimikrobiell und das andere krebshemmend sei.
Die Studienergebnisse könnten sich in mehrfacher Hinsicht auf die Arzneimittelforschung und die translationale Medizin auswirken. Die Ergebnisse werden nicht nur skalierbare und effizientere Arzneimittelherstellungsprozesse unterstützen, sondern es den Forschern auch ermöglichen, Naturproduktanaloga effizienter herzustellen, bei denen es sich um optimierte Versionen des Naturprodukts handelt, die wirksamer oder selektiver in ihrer Wirkungsweise im Körper sind.
„Wir haben diesen Prozess so pharmafreundlich wie möglich entwickelt“, sagte Romiti. „Dies ist ein neues Werkzeug für Chemiker und Biologen, um 400 neue Wirkstoffkandidaten sowie deren Analoga zu untersuchen und ihre biologische Aktivität zu testen. Wir haben jetzt Zugang zu wirksamen Naturstoffen, die wir bisher im Labor nicht synthetisieren konnten.“
Romiti sagte, der nächste Schritt werde darin bestehen, die neue Reaktion neben PPAPs auch auf die Synthese anderer Naturstoffklassen anzuwenden.
Weitere Informationen:
Shawn Ng et al., Katalytische Prenyl-Konjugat-Additionen zur Synthese enantiomerenangereicherter PPAPs, Wissenschaft (2024). DOI: 10.1126/science.adr8612