Ein biomedizinischer Ingenieur der University of Massachusetts Amherst hat einen in seinem Labor entwickelten Träger auf Nanogelbasis verwendet, um ein Medikament ausschließlich in die Leber fettleibiger Mäuse zu transportieren und so ihre ernährungsbedingte Krankheit effektiv umzukehren.
„Die behandelten Mäuse verloren ihr zugenommenes Gewicht vollständig und wir sahen keine unerwünschten Nebenwirkungen“, sagt S. Thai Thayumanavan, angesehener Professor für Chemie und Biomedizintechnik. „Wenn man bedenkt, dass 100 Millionen Amerikaner an Fettleibigkeit und damit verbundenen Herz-Kreislauf-Störungen leiden, waren wir von dieser Arbeit ziemlich begeistert.“
Die Bemühungen, diese Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen, werden von dem Start-up-Unternehmen Cyta Therapeutics verfolgt, das am UMass Institute for Applied Life Sciences (IALS) auf der Grundlage der Nanogel-Technologien aus dem Thayumanavan-Labor gegründet wurde. Ende Juli gewann Cyta Therapeutics beim 16. jährlichen Massachusetts Life Sciences Innovation (MALSI) Day in Boston die Auszeichnung „Best Startup“ der Jury.
„Es muss noch viel Entwicklungsarbeit zwischen Mäusen und Menschen geleistet werden“, sagt Thayumanavan, „aber wir hoffen, dass daraus irgendwann ein Medikament wird.“
Der leitende Autor Thayumanavan, Direktor des Center for Bioactive Delivery am IALS, erläutert die Ergebnisse seines Teams in einem Artikel, der am Dienstag, 29. August, im veröffentlicht wurde PNAS-Nexus. Ruiling Wu forscht für ihre Doktorarbeit. in Chemie im Labor von Thayumanavan und am Center for Bioactive Delivery ist der Hauptautor des Artikels. Wu hat kürzlich seinen Abschluss gemacht und arbeitet jetzt für ein Pharmaunternehmen in Boston.
Eines der Hauptziele des Zentrums besteht darin, herauszufinden, wie das richtige Medikament an die richtige Stelle im Körper gebracht werden kann, indem neuartige Verabreichungsplattformen für kleine und große Moleküle geschaffen werden.
Thyromimetika oder Medikamente, die synthetisches Schilddrüsenhormon nachahmen, gelten als mögliche Möglichkeit, das Problem von Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, hohem Cholesterinspiegel, metabolischer Dysfunktions-assoziierter Steatohepatitis (MASH) und anderen Stoffwechselerkrankungen anzugehen. Entscheidend ist jedoch eine gezielte Therapie. Thayumanavan und sein Team untersuchten ein solches Thyromimetikum.
„Wir erkannten, dass wir dieses Medikament selektiv an die Leber abgeben mussten, denn wenn es an andere Stellen gelangt, könnte es zu Komplikationen kommen“, sagt er. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen war zu erwarten, dass die systemische Einnahme des Medikaments seine Wirksamkeit verringert, was in der Studie bestätigt wurde.
Thayumanavan und sein Team fütterten eine Gruppe Mäuse zehn Wochen lang mit einer fett-, zucker- und cholesterinreichen Diät, wodurch sich ihr Gewicht verdoppelte. Eine Kontrollgruppe von Mäusen erhielt eine gesunde Ernährung.
„Wir haben einen sehr einfachen Ansatz entwickelt und dabei unsere einzigartige Erfindung genutzt – Nanogele, die wir selektiv auf verschiedene Ziele richten können, die wir IntelliGels nennen“, sagt Thayumanavan. „Sie wurden speziell für die Hepatozytenabgabe in die Leber entwickelt.“
Den fettleibigen Mäusen wurde das Medikament täglich verabreicht, in das Nanogel verpackt und den Mäusen über eine intraperitoneale (IP) Injektion verabreicht.
Sobald sich der Nanogel-Träger in den Hepatozytenzellen befindet, bricht Glutathion in den Zellen Bindungen im Nanogel auf und setzt den Wirkstoff frei. Das Medikament aktiviert dann den Beta-Rezeptor des Schilddrüsenhormons, was zu einer systemischen Lipidsenkung, einer erhöhten Gallensäuresynthese und Fettoxidation führt.
Nach fünfwöchiger Behandlung erreichten die Mäuse wieder ein Normalgewicht – auch bei Fortsetzung ihrer fettreichen Ernährung. Bei den Mäusen sank auch der Cholesterinspiegel und die Leberentzündung verschwand.
„Wir wollten unbedingt herausfinden, welche Faktoren beeinflusst wurden“, sagt Thayumanavan. „Wir haben herausgefunden, dass wir den umgekehrten Cholesterintransportweg aktivieren, der den Cholesterinspiegel senkt. Wir glauben, dass die Aktivierung der Fettoxidation und eine Erhöhung der Stoffwechselrate den Gewichtsverlust verursachen, aber es muss noch mehr Arbeit geleistet werden, um diesen Punkt zu beweisen.“ “
Da der Mechanismus nun besser verstanden ist, heißt es in dem Papier, „eröffnen die mit Medikamenten verkapselten Nanogele die Möglichkeit für Nanopartikel-vermittelte pharmazeutische Strategien für andere Lebererkrankungen.“
Mehr Informationen:
Ruiling Wu et al.: Die Übertragung von Leberselektivität auf ein Thyromimetikum unter Verwendung eines neuartigen Nanopartikels erhöht die therapeutische Wirksamkeit in einem Tiermodell mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit. PNAS-Nexus (2023). DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad252