Eine wirksame Schmerzlinderung ohne die lähmenden Nebenwirkungen herkömmlicher Opioide ist dank einer Studie eines ausschließlich aus RIKEN bestehenden Teams über die Struktur und Dynamik eines medikamentengebundenen Opioidrezeptors der Realität näher gekommen.
Allein im Jahr 2022 sind in den USA schätzungsweise fast 15.000 Menschen an verschreibungspflichtigen Opioiden gestorben. Dies ist eine erschütternde Erinnerung daran, dass Opioide zwar wirksame Schmerzmittel sind, aber auch schwere Nebenwirkungen verursachen können.
Die meisten Opioid-Schmerzmittel wirken, indem sie den μ-Opioid-Rezeptor (MOR) angreifen, der sich auf Nervenzellen im Gehirn, im Rückenmark und an anderen Stellen im Körper befindet. Doch neben der Schmerzlinderung führt dieser Wirkmechanismus auch zu Nebenwirkungen.
Nun hat ein Team unter der Leitung von Ichio Shimada vom RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research (BDR) die 3D-Form von MOR im Komplex mit einem Medikament bestimmt, das die Funktionalität des Rezeptors verbessert, ohne ihn direkt zu aktivieren. Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Journal Naturkommunikation.
Ihre Analyse zeigte, wie ein solcher „allosterischer Modulator“ des Rezeptors eine entscheidende Interaktion zwischen zwei Teilen des MOR-Proteins fördert. Doch die Momentaufnahme, die diese Technik liefert, erzählt nur einen Teil der Geschichte.
Durch Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) konnte nachgewiesen werden, dass sich diese beiden Teile des Rezeptors in einem ständigen Tanz befinden: Sie kommen zusammen, um MOR in einem aktiven Zustand zu stabilisieren, ziehen sich dann aber wieder auseinander, um ihre Flexibilität aufrechtzuerhalten.
Wenn der allosterische Modulator angehängt wird, verschiebt sich der Rezeptor in eine aktivere Konfiguration. Dies führt dazu, dass er effizienter auf die körpereigenen Opioidpeptide reagiert.
„Das Medikament verschiebt das Gleichgewicht der Rezeptorformen, anstatt die Struktur selbst zu verändern“, bemerkt Shimada. „Das unterstreicht, wie wichtig es ist, Proteinfunktion und -aktivität im Lichte des dynamischen Strukturgleichgewichts mithilfe der NMR zu verstehen“, sagt er.
Die Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Schmerzmittel, die auf MOR abzielen. Durch die Entwicklung allosterischer Modulatoren können Arzneimittelentwickler möglicherweise Schmerzlinderung bei weniger Nebenwirkungen erzielen.
„Durch den Einsatz allosterischer Modulatoren, die das strukturelle Gleichgewicht verschieben, ist es möglicherweise möglich, Analgetika mit stärkerer Wirkung und weniger Nebenwirkungen als herkömmliche zu entwickeln“, sagt Shunsuke Imai, ebenfalls vom BDR.
Darüber hinaus könnte die Demonstration eine Blaupause für die innovative Arzneimittelentdeckung im weiteren Sinne liefern. Die Aminosäuren, die an diesen Stellen interagieren, sind in mehreren Signalproteinen des Körpers hochkonserviert.
Das bedeutet, dass Verbindungen, die auf ähnliche Weise wie das vom RIKEN-Team charakterisierte MOR-Zielmedikament wirken, auch als indirekte Aktivatoren dieser anderen Proteine dienen können. „Dies liefert eine allgemeine Richtlinie für die rationale Entwicklung allosterischer Modulatoren“, sagt Imai.
Mehr Informationen:
Shun Kaneko et al, Strukturelle und dynamische Einblicke in die Aktivierung des μ-Opioid-Rezeptors durch einen allosterischen Modulator, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47792-6