Durch Zuhören lernen Wissenschaftler, wie sich ein Protein faltet

Durch die Umwandlung ihrer Daten in Töne entdeckten Wissenschaftler, wie Wasserstoffbrückenbindungen zu den blitzschnellen Drehungen beitragen, die eine Reihe von Aminosäuren in ein funktionelles, gefaltetes Protein verwandeln.

Ihr Berichtveröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften, bietet einen beispiellosen Einblick in die Abfolge von Wasserstoffbrückenbindungsereignissen, die auftreten, wenn ein Protein von einem ungefalteten in einen gefalteten Zustand übergeht.

„Ein Protein muss sich richtig falten, um ein Enzym oder ein Signalmolekül oder was auch immer seine Funktion sein mag – all die vielen Dinge, die Proteine ​​in unserem Körper tun“, sagte Martin Gruebele, Chemieprofessor an der University of Illinois Urbana-Champaign, der die neue Forschung leitete Komponistin und Softwareentwicklerin Carla Scaletti.

Fehlgefaltete Proteine ​​tragen zur Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Mukoviszidose und anderen Erkrankungen bei. Um besser zu verstehen, wie dieser Prozess fehlschlägt, müssen Wissenschaftler zunächst herausfinden, wie sich eine Reihe von Aminosäuren in der wässrigen Umgebung der Zelle in ihre endgültige Form verändert. Die eigentlichen Transformationen erfolgen sehr schnell, „irgendwo zwischen 70 Nanosekunden und zwei Mikrosekunden“, sagte Gruebele.

Wasserstoffbrückenbindungen sind relativ schwache Anziehungskräfte, die Atome an verschiedenen Aminosäuren im Protein ausrichten. Ein Faltungsprotein bildet im Inneren und mit den es umgebenden Wassermolekülen eine Reihe von Wasserstoffbrückenbindungen. Dabei schlängelt sich das Protein in unzählige potenzielle Zwischenkonformationen, gerät manchmal in eine Sackgasse und kehrt zurück, bis es auf einen anderen Weg stößt.

Proteinsonifikation: Haarnadel in der Falle

Die Forscher wollten die zeitliche Abfolge der Wasserstoffbrückenbindungen kartieren, die bei der Faltung des Proteins entstehen. Doch ihre Visualisierungen konnten diese komplexen Ereignisse nicht erfassen.

„Während des kurzen Übergangs zwischen dem entfalteten und dem gefalteten Zustand gibt es buchstäblich Zehntausende dieser Wechselwirkungen mit Wassermolekülen“, sagte Gruebele.

Deshalb wandten sich die Forscher der Datensonifizierung zu, einer Methode zur Umwandlung ihrer molekularen Daten in Töne, sodass sie die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen „hören“ konnten. Um dies zu erreichen, schrieb Scaletti ein Softwareprogramm, das jeder Wasserstoffbindung eine eindeutige Ganghöhe zuordnete. Molekulare Simulationen lieferten die wesentlichen Daten und zeigten, wo und wann sich zwei Atome an der richtigen Position im Raum befanden – und nahe genug beieinander –, um eine Wasserstoffbindung zu bilden.

Wenn die richtigen Bedingungen für die Bindung eintraten, spielte das Softwareprogramm eine dieser Bindung entsprechende Tonhöhe ab. Insgesamt verfolgte das Programm nacheinander Hunderttausende einzelne Wasserstoffbrückenbindungsereignisse.

Verwendung von Schall zur Erforschung der Wasserstoffbindungsdynamik während der Proteinfaltung

Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass Audio im menschlichen Gehirn etwa doppelt so schnell verarbeitet wird wie visuelle Daten und dass Menschen subtile Unterschiede in einer Tonsequenz besser erkennen und sich daran erinnern können, als wenn dieselbe Sequenz visuell dargestellt wird, sagte Scaletti.

„In unserem Hörsystem sind wir wirklich sehr auf kleine Frequenzunterschiede eingestellt“, sagte sie. „Wir nutzen Frequenzen und Frequenzkombinationen zum Beispiel, um Sprache zu verstehen.“

Da ein Protein die meiste Zeit im gefalteten Zustand verbringt, haben die Forscher auch eine „Seltenheits“-Funktion entwickelt, um zu identifizieren, wann die seltenen, flüchtigen Momente der Faltung oder Entfaltung stattfanden.

Die resultierenden Geräusche gaben ihnen Einblick in den Prozess und zeigten, wie einige Wasserstoffbrücken die Faltung zu beschleunigen scheinen, während andere sie zu verlangsamen scheinen. Sie charakterisierten diese Übergänge, indem sie die schnellsten als „Autobahn“, die langsamsten als „Mäander“ und die mittleren als „mehrdeutig“ bezeichneten.

Die Einbeziehung der Wassermoleküle in die Simulationen und die Analyse der Wasserstoffbrückenbindung sei für das Verständnis des Prozesses von entscheidender Bedeutung, sagte Gruebele.

„Die Hälfte der Energie einer Proteinfaltungsreaktion kommt vom Wasser und nicht vom Protein“, sagte er. „Wir haben durch die Sonifikation wirklich gelernt, wie sich Wassermoleküle an der richtigen Stelle auf dem Protein ansiedeln und wie sie dazu beitragen, dass sich die Proteinkonformation ändert, sodass es schließlich gefaltet wird.“

Obwohl Wasserstoffbrückenbindungen nicht der einzige Faktor sind, der zur Proteinfaltung beiträgt, stabilisieren diese Bindungen oft den Übergang von einem gefalteten Zustand in einen anderen, sagte Gruebele. Andere Wasserstoffbrückenbindungen können die ordnungsgemäße Faltung vorübergehend behindern. Beispielsweise kann ein Protein in einer sich wiederholenden Schleife hängen bleiben, in der sich eine oder mehrere Wasserstoffbrückenbindungen bilden, aufbrechen und erneut bilden – bis das Protein schließlich aus dieser Sackgasse entkommt und seine Reise in seinen stabilsten gefalteten Zustand fortsetzt.

„Im Gegensatz zur Visualisierung, die wie ein völlig zufälliges Durcheinander aussieht, hört man beim Anhören tatsächlich Muster“, sagte Gruebele. „Das ist etwas, was man sich nicht vorstellen konnte, aber es ist leicht zu hören.“