Durch Ultraschall aktivierte Nanopartikel transportieren Medikamente in gezielte Gehirnregionen

Während Ultraschall in der medizinischen Bildgebung häufig eingesetzt wird, bietet er auch vielfältige therapeutische Anwendungen. Die Technologie könnte möglicherweise die Freisetzung von Medikamenten an bestimmten Orten bei Erkrankungen und Zuständen erleichtern, die eine medikamentöse Behandlung erfordern.

Idealerweise würde ein Medikament nur in bestimmten interessierenden Regionen und in hoher Konzentration freigesetzt, um den Nutzen zu maximieren und Nebenwirkungen zu minimieren. Die selektive Freisetzung eines Medikaments an bestimmten Stellen im Körper, einschließlich des Gehirns, war jedoch eine Herausforderung. Forscher haben das Problem angegangen, indem sie ultraschallempfindliche Nanopartikel entwickelt haben, die bei Aktivierung durch fokussierten Ultraschall ein Medikament an der Zielstelle freisetzen.

In einer Proof-of-Concept-Studie testeten Forscher der University of Utah, ob diese Methode einen Wirkstoff in einem bestimmten Bereich des Gehirns nichtmenschlicher Primaten freisetzen könnte.

Die Ergebnisse, veröffentlicht im Zeitschrift für kontrollierte Freisetzungzeigten, dass die ultraschallempfindlichen Nanopartikel eine erhebliche Dosis des Anästhetikums Propofol in bestimmten tiefen Hirnregionen freisetzten. Die Behandlung erwies sich als sicher und wirksam und das Ergebnis war reversibel.

„Der Hauptvorteil der Verwendung ultraschallempfindlicher Nanopartikel besteht darin, dass sie das Medikament verkapseln, sodass es nur minimale Wechselwirkungen mit dem Körper hat, außer dort, wo es durch fokussierten Ultraschall freigesetzt wird“, sagte Jan Kubanek, Ph.D., Assistenzprofessor für Biomedizintechnik an der Universität der University of Utah und korrespondierender Autor der Studie.

„Dies könnte es uns möglicherweise ermöglichen, unterregulierte oder fehlerhaft funktionierende Schaltkreise im Gehirn zu behandeln, ohne das gesamte Gehirn und den Körper Medikamenten auszusetzen“, fügte er hinzu.

Entwicklung von Nanoträgern zur Abgabe einer Medikamentennutzlast

Die Forscher entwickelten neue Nanopartikel mit drei Schichten: einem inneren Kern, der aus einem Kontrastmittel besteht, das auf Ultraschallaktivierung reagiert, einer zweiten Schicht, die das Medikament einkapselt, und einer äußeren Hülle.

Das Design baut auf früheren Untersuchungen an Nagetieren auf, die gezeigt haben, dass Nanopartikel Kontrastmittel enthalten können, die sich bei Wechselwirkung mit hochfrequenten Ultraschallwellen von einer Flüssigkeit in ein Gas verwandeln. Dieser Ansatz ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels an einem präzisen Ort.

Eine Einschränkung früherer Forschungen bestand jedoch darin, dass die Nanopartikel instabil waren, als sie in den Blutkreislauf gelangten, was Sicherheitsbedenken aufwarf.

Kubaneks Team erhöhte die Stabilität der Nanopartikel, indem es ein anderes Kontrastmittel wählte und dem Design eine äußere Hülle hinzufügte. Sie verkapselten das Medikament außerdem, um zu verhindern, dass es mit umliegenden Geweben und Organen interagiert, bis es durch den Ultraschall aktiviert und in der Zielhirnregion freigesetzt wird.

Auswertung in Großtiermodellen

Die Forscher beluden die Nanoträger mit einer geringen Dosis Propofol (einem Anästhetikum, das neuronale Schaltkreise unterdrückt), um die Sicherheit und Wirksamkeit ihrer kombinierten Methode zu bewerten.

Sie entschieden sich für Propofol, weil das Medikament in der Klinik eingesetzt wird, eine genau definierte neuronale Hemmung verursacht und seine Auswirkungen auf die Schaltkreise im Gehirn schnell eintreten. Dadurch konnten die Forscher testen, ob die Nanoträger das Medikament wie beabsichtigt freisetzen.

Mithilfe eines etablierten Visual-Choice-Experiments ermittelten sie, ob die Freisetzung von Propofol in bestimmten visuellen Hirnregionen das Verhalten der Affen beeinflussen würde. Den Tieren werden kurzzeitig zwei Ziele gezeigt – ein Lichtblitz links und rechts. Sie zeigen an, welches Ziel zuerst erschien, indem sie eine Augenbewegung in diese Richtung ausführen.

Die Forscher konzentrierten sich auf die rechten und linken lateralen Kniehöcker (LGN), bei denen es sich um kleine Strukturen im Gehirn handelt, die für das Sehvermögen wichtig sind.

Da jedes LGN Input von der Gegenseite erhält, erwarteten die Forscher, dass die Hemmung des LGN auf einer Seite das Sehvermögen auf der anderen Seite beeinträchtigen würde. Beispielsweise würde die direkte Verabreichung von Propofol an den rechten LGN die visuelle Wahrnehmung des Tieres auf der linken Seite beeinträchtigen und das Tier wäre voreingenommen, die Ziele auf der rechten Seite auszuwählen.

Nachdem mit Propofol beladene Nanopartikel durch Injektion in den Blutkreislauf verabreicht wurden, gaben die Forscher einminütige Ultraschallimpulse an das rechte oder linke LGN ab und beobachteten, wie die Tiere auf die Reize reagierten.

Wie vorhergesagt, wählten die Tiere das rechte Ziel, als das Propofol im rechten LGN freigesetzt wurde. Auch das Gegenteil geschah, und die Tiere wählten das Ziel auf der linken Seite, als Propofol im linken LGN freigesetzt wurde.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die selektive Freisetzung von Propofol das visuelle Wahlverhalten der Probanden modulierte, das im Vergleich zu Ultraschall allein spezifisch für Propofol und die Zielseite des Gehirns war.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass eine niedrige Propofol-Dosis bei Aktivierung durch Ultraschall eine gezielte Abgabe an das Gehirn bewirkte und die Interaktion mit Geweben und Organen minimierte. Dies könnte darauf hindeuten, dass möglicherweise niedrigere Medikamentendosen den gewünschten Effekt erzielen könnten.

Darüber hinaus ergab die Studie, dass die durchschnittliche Zeit, die die Nanopartikel im Blut zirkulierten, etwa 30 Minuten betrug, was ein praktisches Zeitfenster für Anwendungen beim Menschen darstellt.

„Diese Studie ist wichtig, weil sie im Gegensatz zu früheren Studien, in denen Nagetiere verwendet wurden, einen sicheren und wirksamen Ansatz zur bedarfsgesteuerten Freisetzung von Medikamenten bei wachen, sich verhaltenden Primaten demonstrierte und damit einen entscheidenden Schritt in Richtung zukünftiger klinischer Umsetzung darstellte“, sagte Guoying Liu, Ph. D., Direktor der Abteilung für Angewandte Wissenschaft und Technologie des NIBIB.

Es wurden zwei Einschränkungen der Studie gemeldet: Die Freisetzung wurde nicht mithilfe einer bildgebenden Modalität validiert und die gemeldeten Verhaltenseffekte könnten einer Verhaltensanpassung und möglicherweise anderen kognitiven Einflüssen unterliegen.

Diese Einschränkungen wurden jedoch gemildert, indem die Arzneimittelfreisetzung an den beiden Gehirnstellen gegenübergestellt wurde und indem mit Propofol gefüllte Nanopartikel mit Kochsalzlösung und leeren Nanopartikeln verglichen wurden.

Blick nach vorn

Die Forscher wollen ihre Formulierung schließlich auf eine Vielzahl von Medikamenten anwenden, die Nebenwirkungen hervorrufen, darunter auch Chemotherapie.

„Eine große Stärke dieses Ansatzes besteht darin, dass die Nanopartikel so konzipiert sind, dass sie jedes Medikament transportieren und es bei Ultraschallaktivierung freisetzen, sodass dieses System zur Behandlung von Krebs, Schmerzen oder Sucht eingesetzt werden könnte“, sagte Kubanek.

Neben weiteren Tests an nichtmenschlichen Primaten testet das Forschungsteam auch das Potenzial dieses Ansatzes zur gezielten Freisetzung bei der Verabreichung einer Chemotherapie in einem Mausmodell von Glioblastomen, dem häufigsten, aggressivsten und tödlichsten Hirntumor.

Dieses wissenschaftliche Highlight beschreibt ein grundlegendes Forschungsergebnis. Grundlagenforschung erweitert unser Verständnis des menschlichen Verhaltens und der Biologie, was die Grundlage für die Weiterentwicklung neuer und besserer Methoden zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Krankheiten darstellt.

Wissenschaft ist ein unvorhersehbarer und schrittweiser Prozess – jeder Forschungsfortschritt baut auf früheren Entdeckungen auf, oft auf unerwartete Weise. Die meisten klinischen Fortschritte wären ohne das Wissen der grundlegenden Grundlagenforschung nicht möglich.