Drei Chaperone koordinieren das Aufbrechen von Amyloidfibrillen in Hefe

In einem Befund, der wichtige Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit hat, haben RIKEN-Forscher entdeckt, wie drei Chaperonmoleküle in Hefezellen zusammenarbeiten, um beta-Faltblatt-reiche fibrilläre Proteinaggregate aufzubrechen, die als Amyloidfibrillen bekannt sind.

Proteine, die falsch gefaltet sind, können ihre Aufgaben nicht richtig erfüllen. Einige fehlgefaltete Proteine, die als Prionen bekannt sind, sind besonders heimtückisch, weil sie ihre verzerrte Form an die sie umgebenden Proteine ​​weitergeben, die sich dann zu robusten Flößen, den Amyloidfibrillen, verzahnen. Amyloidfibrillen wurden mit Prionenerkrankungen (wie der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), die immer tödlich verlaufen, und neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht.

Der Prozess, durch den sich Amyloidfibrillen bilden, hat viel Aufmerksamkeit erhalten, aber viel weniger ist über den Mechanismus bekannt, durch den sie in Zellen aufgebrochen werden. Dieser Disaggregationsprozess ist wichtig, da die von ihm produzierten Fragmente die Ausbreitung von Prionen zwischen Zellen ermöglichen könnten.

„Viele Forscher haben den Bildungsmechanismus von Amyloidfibrillen untersucht, aber es gab nur sehr wenige Studien zur Amyloidzersetzung“, sagt Motomasa Tanaka vom RIKEN Center for Brain Science. „Allerdings dienen die kleinen Proteinfragmente anderswo als Keime für die Bildung von Amyloidfibrillen, und frühere Arbeiten von uns deuten darauf hin, dass die Auflösung von Amyloid tatsächlich wichtiger ist als das Wachstum von Amyloidfibrillen.“

Außerdem könnte das Wissen, wie Amyloidfibrillen aufgebrochen werden, Forschern helfen, Behandlungen für Prionen und neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln.

Nun haben Yoshiko Nakagawa, Tanaka und Mitarbeiter eine Form der Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie verwendet, um zu filmen, wie sich drei Moleküle koordinieren, um Amyloidfibrillen in einem Prionensystem in Hefe aufzubrechen.

Sie fanden heraus, dass das Aufbrechen mit zwei Chaperonen, Hsp70 und Hsp40, beginnt, die den Boden bereiten, indem sie an die Fibrille binden. Ein drittes Chaperon, Hsp104, spaltet dann die Fibrille ab, indem es wiederholt an dieselbe Stelle bindet.

Interessanterweise stellte das Team fest, dass zusätzlich zu diesem Fragmentierungsmechanismus auch ein Auflösungsmechanismus Fibrillen aufbricht, jedoch durch eine ganz andere Chaperon-Choreographie. Welcher Mechanismus auftritt, hängt von der molekularen Form oder Bestätigung der Fibrille ab.

Es gab viele Überraschungen in dieser Studie, bemerkt Tanaka. „Wir hatten nicht erwartet, dass Hsp104 so oft an die gleiche Stelle bindet, um Amyloidfibrillen zu fragmentieren“, sagt er. „Und die Auflösungsmodi für die beiden unterschiedlichen Fibrillenbestätigungen sind sehr unterschiedlich: Der Fragmentierungsmechanismus produzierte viele winzige Fragmente, während die Amyloidfaserfluoreszenz für den Auflösungsmechanismus allmählich verschwand.“

Das Team beabsichtigt, die Mechanismen genauer zu untersuchen, und hofft, in Zukunft eine atomare Auflösung zu erreichen.