Mit programmierbaren DNA-Nanostrukturen kann eine breite Untergruppe von Parametern untersucht werden, darunter die Zellsignalmodulation und die Rezeptorbindungseffizienz. Glenn Cremers zeigt, wie diese Strukturen wichtige zelluläre Signalmechanismen aufdecken, Erkenntnisse für das Design synthetisch hergestellter Kommunikationsnetzwerke liefern und die Synthese von Präzisionsmedikamenten erleichtern können.
Im menschlichen Körper werden ausgehend von nur einer Zelle, der befruchteten Eizelle, etwa 200 spezialisierte Zellen gebildet. Um dieses Maß an Komplexität zu erreichen und die korrekte zelluläre Organisation aufrechtzuerhalten, verlassen sich Zellen weitgehend auf Signalwege. Diese miteinander verbundenen Signalübertragungswege haben sich um komplizierte Empfängermodule, Rezeptoren, entwickelt, die in der Lage sind, externe Reize zu empfangen und zu interpretieren und sie schließlich in eine Ausgabe zu übersetzen.
Multivalente Interaktion
Rezeptoren befinden sich sowohl intrazellulär als auch auf der Zelloberfläche und werden durch Bindung ihres verwandten Liganden, des Senders, aktiviert. Die Einfachheit der Grundmodule (dh Rezeptoren und Liganden), die die zelluläre Signalübertragung regulieren, lässt sich jedoch nicht direkt auf die äußerst komplexen zellulären Signalwege übertragen, mit denen sie verbunden sind.
Zur Steuerung der komplexen Signalwege sind Zellen stark von der räumlich-zeitlichen Dynamik von Liganden und aktivierten Effektoren abhängig. Genauer gesagt beruht die zelluläre Kommunikation nicht nur auf der Bindung eines einzelnen Liganden an einen einzelnen Rezeptor, sondern erfordert die gleichzeitige Bindung mehrerer Rezeptoren an ihre endogenen Liganden, was zur Bildung einer multivalenten Wechselwirkung führt.
Die aktive Regulierung der Anzahl der an der zellulären Signalübertragung beteiligten Liganden erhöht die Empfindlichkeit der Ligandenerkennung und führt zusätzlich zu einer selektiven Erkennung verschiedener Zelltypen mit erhöhter funktioneller Affinität.
Therapeutisch relevante Rezeptoren
In seiner Dissertation untersuchte Cremers die Rolle der Multivalenz bei der selektiven Erkennung von Zellen anhand einer Rezeptordichteschwelle mit Hilfe der DNA-Origami-Methode. Insbesondere stützte er sich auf ein 150 nm DNA-Nanostäbchen, das ortsspezifisch mit einer bestimmten Anzahl von Antikörpern funktionalisiert wurde, um eine multivalente Wechselwirkung zu erreichen.
Darüber hinaus untersuchte Cremers die Determinanten, die die zelluläre Zugänglichkeit dieser DNA-Nanostrukturen modulieren, und untersuchte systematisch abstimmbare Designparameter von Antikörper-funktionalisierten DNA-Nanostrukturen, die an therapeutisch relevante Rezeptoren binden.
Glenn Cremers verteidigte seinen Ph.D. Dissertation mit dem Titel „Targeting cellular surface receptors using DNA nanostructures“ am 11. April.