Forscher am Karolinska Institutet in Schweden haben mithilfe von DNA-Origami, der Kunst, DNA in gewünschte Strukturen zu falten, gezeigt, wie ein wichtiger Zellrezeptor auf bisher unbekannte Weise aktiviert werden kann. Das Ergebnis eröffnet neue Möglichkeiten zum Verständnis der Funktionsweise des Notch-Signalwegs und seiner Rolle bei mehreren schweren Krankheiten. Die Studie ist veröffentlicht in Naturkommunikation.
Notch ist ein Zellrezeptor, der für eine Vielzahl von Organismen von großer Bedeutung ist und eine entscheidende Rolle in vielen verschiedenen Prozessen spielt, einschließlich der frühen Embryonalentwicklung sowohl bei Fliegen als auch beim Menschen. Notch reguliert die Entwicklung von Stammzellen zu verschiedenen Zelltypen im Körper. Defekte in diesem Signalweg können zu schweren Erkrankungen bis hin zu Krebs führen.
Die vorherrschende Auffassung über die Funktion des Rezeptors ist bislang, dass er rein mechanisch durch den Zug einer benachbarten Zelle aktiviert wird, die Signalübertragung also nur durch direkte Kommunikation zwischen Zellen erfolgt.
Forscher des Karolinska Institutet berichten nun jedoch, dass die Aktivierung von Notch auch „on Demand“ mithilfe eines Proteins namens Jag1 erreicht werden kann. Die Forscher platzierten das Protein auf einer DNA-Struktur, die durch sogenanntes DNA-Origami erstellt wurde. Dabei handelt es sich um eine Technik, die es ermöglicht, mit DNA als Baumaterial beliebig geformte Strukturen im Nanomaßstab aufzubauen. In diesem Fall wurde die DNA-Struktur zu einem Stäbchen in Nanogröße geformt, das das Protein an die Zelloberfläche transportieren kann.
„Dies ist eine Technik, die es uns ermöglicht, Moleküle des Jag1-Proteins in sehr geringen Abständen voneinander in unterschiedlichen Mustern zu platzieren und diese Muster dann Stammzellen mit Notch-Rezeptoren ausgesetzt zu haben“, sagt Björn Högberg, Professor an der Abteilung für Medizinische Biochemie und Biophysik, Karolinska Institutet, der die Studie zusammen mit der KI-Forscherin Ioanna Smyrlaki an derselben Abteilung leitete.
Die Ergebnisse zeigen, dass der Notch-Rezeptor abhängig von der Form des Musters und der lokalen Konzentration des Proteins unterschiedlich stark aktiviert werden kann. Es bleiben jedoch einige Fragen offen, wie genau diese Signalisierung erfolgt.
„Wir arbeiten jetzt mit anderen Forschern zusammen, um zu prüfen, ob wir diese Methode auch in vivo, also im Mausmodell und nicht nur im Reagenzglas, zum Laufen bringen können“, sagt Björn Högberg. „Das ist Grundlagenforschung, aber Notch ist ein wichtiger Bestandteil bei mehreren Krankheiten, darunter einer Form von Leukämie und der Entwicklungsstörung Alagille-Syndrom. Wir hoffen daher, dass die Ergebnisse auch zu einem besseren Verständnis dieser Krankheiten führen.“
Mehr Informationen:
Lösliche und multivalente Jag1-DNA-Origami-Nanomuster aktivieren Notch ohne Zugkraft, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-023-44059-4