ABC-Transporter bilden eine Hauptklasse von Multidrug-Resistenzproteinen, z. B. in Krebszellen. Es ist seit langem bekannt, dass Membranlipide die Struktur und funktionelle Dynamik dieser Proteine beeinflussen. Frühere strukturelle und biochemische Studien zu ABCG2 sind jedoch entweder durch ihre statische Beschreibung oder geringe räumliche Auflösung begrenzt, um eine mikroskopische Ansicht der Dynamik der Arzneimittelbindung und der Lipidwechselwirkungen zu liefern.
Hier zeigen Forscher der University of Illinois und der ETHZ anhand von Kryo-EM-Untersuchungen von ABCG2, einem prominenten Mitglied der ABC-Familie, in seiner Liganden-gebundenen Form und in seinem nativen Turnover-Zustand, in Kombination mit erweiterten molekularen Simulationen, dass sowohl Lipide als auch die Ligandengröße kann den Wirkstoffbindungsmodus von ABC-Transportern beeinflussen.
Sie zeigen, dass die Größe des Substrats ein wichtiger Faktor für seine Bindungsstabilität in der ABCG2-Wirkstoffbindungstasche ist und Phospholipide aus der Zellmembran in das Protein eindringen und direkt mit gebundenen Wirkstoffen interagieren können. Sie liefern auch Hinweise auf ein unterschiedliches Verhalten von Cholesterin, das nicht von ABCG2 transportiert wird, aber ironischerweise für seine ordnungsgemäße Transportfunktion benötigt wird. Diese molekularen Befunde haben direkte funktionelle Auswirkungen auf die Funktion von ABCG2 als Transporter.
Die Arbeit wird in der Zeitschrift veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences.
Mehr Informationen:
Ali Rasouli et al, Differenzielle Dynamik und direkte Wechselwirkung von gebundenen Liganden mit Lipiden im Multidrug-Transporter ABCG2, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2213437120