Die Neuronen in unserem Körper sind mit winzigen Poren übersät, die den Durchgang lebenswichtiger Moleküle in unsere Zellen und aus ihnen hindurch ermöglichen. Neuronen benötigen diese Kanäle, um Signale zu senden, die es uns ermöglichen, uns zu bewegen, zu denken und die Welt um uns herum wahrzunehmen. Jetzt haben Strukturbiologen am Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) nie zuvor gesehene Bilder einer der größten Poren menschlicher Neuronen aufgenommen. Es heißt Calciumhomöostase-Modulator-Protein 1, kurz CALHM1.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Mutationen im CALHM1-Gen ein Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit sein können. Die neue Forschung des CSHL enthüllt zum ersten Mal, wie der Kanal beim Menschen funktioniert und wie er blockiert werden kann.
CSHL-Professor Hiro Furukawa und Postdoktorandin Johanna Syrjänen beschäftigen sich seit mehreren Jahren mit CALHM1. Es scheint an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt zu sein. In unserer Zunge erkennt CALHM1 Geschmacksrichtungen wie süß, sauer oder Umami. In unserem Gehirn könnte CALHM1 eine Rolle bei der Kontrolle des Aufbaus eines Plaque-bildenden Proteins spielen, das mit Alzheimer in Zusammenhang steht.
Furukawa, Syrjänen und Kollegen verwendeten eine Methode namens Kryo-Elektronenmikroskopie, um detaillierte, dreidimensionale Bilder des menschlichen CALHM1-Kanals zu erzeugen. Die Bilder zeigen, wie sich acht Kopien des CALHM1-Proteins zu einem kreisförmigen Kanal zusammenfügen. Jedes Protein verfügt über einen flexiblen Arm, der in die Pore hineinreicht und möglicherweise steuert, wie sie sich öffnet und schließt. Syrjänen vergleicht die Arme mit „Oktopustentakeln“.
Das Team entdeckte außerdem, dass Fettmoleküle, sogenannte Phospholipide, für die Stabilisierung und Regulierung des achtteiligen Kanals von entscheidender Bedeutung sind. Eier, Müsli, mageres Fleisch und Meeresfrüchte alle enthalten jede Menge dieser wichtigen Fette. Darüber hinaus zeigte Furukawas Labor, wie sich eine Chemikalie, die Forscher zur Blockierung von CALHM1 verwenden, im Kanal festsetzt. Dieses Wissen könnte nützlich sein, wenn Forscher eines Tages ein Medikament entwickeln wollen, das auf CALHM1 abzielt. Syrjänen sagt:
„Wenn Sie jetzt darüber nachdenken: ‚Können wir die Geschmackswahrnehmung kontrollieren oder dieses Protein beeinflussen?‘ „Wir kennen jetzt eine der Stellen, an denen man die Proteinaktivität blockieren könnte.“
Syrjänen weist darauf hin, dass der menschliche CALHM1-Kanal der Version, die sie und Furukawa 2020 an Hühnern untersuchten, sehr ähnlich sieht. Die Bestimmung der Struktur des menschlichen Proteins erwies sich als technisch anspruchsvoller. Die Forscher sind sich jedoch einig, dass dies von entscheidender Bedeutung ist, um mehr über die Rolle des Kanals für die menschliche Gesundheit zu erfahren.
„Es gibt zahlreiche unbeantwortete Fragen rund um CALHM1“, sagt Furukawa. Wie entweicht beispielsweise das energietragende Molekül ATP über diesen Kanal aus den Zellen? Und könnte dies die Entzündungsreaktion des Körpers auslösen? „Unsere Forschungsgruppe wird diese lebenswichtige molekulare Maschine weiter entschlüsseln, um die Funktionalität des CALHM1-Kanals besser zu verstehen.“
Mehr Informationen:
Johanna L. Syrjänen et al., Struktur von menschlichem CALHM1 enthüllt Schlüsselstellen für die Kanalregulierung und Blockade durch Rutheniumrot, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-39388-3