Die Zugänglichkeit von Mutationen treibt die Entwicklung der Influenza voran

Das Influenzavirus (Grippevirus) durchläuft einen ständigen Evolutions- und Anpassungsprozess durch den Erwerb neuer Mutationen. Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital haben eine neue Ebene des Verständnisses hinzugefügt, um zu erklären, warum und wie sich Grippeviren verändern. Das „Überleben des Zugänglichen“-Modells bietet eine ergänzende Sicht auf die allgemein anerkannte Entwicklungsweise des „Überlebens des Stärkeren“. Das Werk wurde heute in veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.

Viren unterliegen aufgrund ständiger genetischer Mutationen einem schnellen Evolutionsfluss. Diese schnelle Ausbreitung ist der Grund dafür, dass Menschen jedes Jahr eine Grippeimpfung erhalten, da wir die neueste Grippevariante bekämpfen müssen, die sich als dominierende Grippeart herausgestellt hat. Wir sehen diese Mutationen oft im Kontext des traditionellen evolutionären Denkens, bei dem die Variantentauglichkeit bestimmt, welches mutierte Virus als dominanter Stamm in einer Population hervortritt. Das St. Jude-Team untersuchte diese Theorie und definierte ein alternatives Evolutionsprinzip, das ihrer Ansicht nach ein zentraler Treiber der Evolution ist und als „Variantenzugänglichkeit“ bezeichnet wird.

Die von Alexander Gunnarsson, Ph.D., und M. Madan Babu, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology und Centre of Excellence for Data-Driven Discovery, geleitete Forschung umfasste die Erstellung eines Modells der Mutationszugänglichkeit, um zu helfen vorhersagen, wie und warum bestimmte Mutationen in einer Population während der Virusentwicklung auftreten.

Die unbeachtete Rolle der Zugänglichkeit von Varianten

Das genomische Alphabet besteht nur aus vier Buchstaben, die die Nukleotide darstellen: (A)denosin, (T)hymin, (G)uanin und (C)ytosin. Gruppen von drei Nukleotiden innerhalb eines proteinkodierenden Gens werden als Codon bezeichnet. Codons fungieren wie ein Rezept für den Zusammenbau von Proteinen und kodieren für eine bestimmte Aminosäure. Mutationen treten auf, wenn Nukleotide verändert werden, beispielsweise während der Replikation. Diese Veränderung führt dazu, dass eine andere Aminosäure zur Herstellung des Proteins verwendet wird. Doch nicht alle Mutationen treten mit gleicher Wahrscheinlichkeit auf, wie Babu und Gunnarsson herausfanden.

„Der Prozess der genetischen Replikation weist inhärente Vorurteile auf, etwa die relative Leichtigkeit, mit der ein A zu einem C statt zu einem G mutiert werden kann“, erklärte Babu. „Das bedeutet, dass der Mutantenpool mit dieser A-zu-C-Mutation größer ist und überlebende Varianten überwiegend aus diesem bestimmten Pool hervorgehen, auch wenn es möglicherweise eine passendere Sequenz mit einer A-zu-G-Mutation gibt.“

Anhand des Influenzavirus als Fallstudie übersetzten Gunnarsson und Babu dieses Konzept in ein mathematisches Modell. Ihr Modell ermöglicht es Forschern, den Verlauf der zukünftigen Evolution auf der Grundlage der Zugänglichkeit einer Mutation vorherzusagen. Von besonderem Interesse war die Untersuchung, wie bestimmte Proteinstellen nach dem Erwerb einer Mutation die Fähigkeit zur Modifikation erlangen oder verlieren können. Anschließend untersuchten sie, wie dieser Gewinn oder Verlust die Funktion des Proteins beeinflusst.

Ein Beispiel für eine solche Modifikation ist die Phosphorylierung. Es entsteht, wenn ein Phosphatmolekül an bestimmte Aminosäuren eines Proteins angehängt wird. Im Hinblick auf die Grippe kann die Phosphorylierung dem Virus dabei helfen, die molekularen Wege des Wirts zu kapern, um eine erfolgreiche Infektion zu vermitteln. Solche Mutationen könnten für Grippepandemien in der Vergangenheit von entscheidender Bedeutung gewesen sein, und es sind diese Datensätze, die Gunnarsson und Babu zur Entwicklung ihres Modells verwendeten.

Die Bedeutung von Jackpot-Events

Das Modell half den Forschern auch, eine seit langem konzipierte Mutationseigenschaft, das Jackpot-Ereignis, besser zu verstehen. Hierbei handelt es sich um Mutationen, die zufällig zu Beginn des Bevölkerungswachstums auftreten und zu einem kontinuierlichen Nutzen für alle Nachkommen führen. „Je zugänglicher ein Genotyp ist, desto häufiger treten diese spezifischen Jackpot-Ereignisse auf, da es sich lediglich um ein Wahrscheinlichkeitsereignis handelt“, erklärte Gunnarsson. „Wenn die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Gen eine bestimmte Mutation erwirbt, hundertmal höher ist, werden Sie feststellen, dass das Jackpot-Ereignis proportional häufiger auftritt. Diese Ereignisse sind wichtig für die Evolution und hängen hauptsächlich davon ab, wie zugänglich die Varianten sind.“

Leichter zugängliche Mutationen werden wahrscheinlich in einer Population vorherrschen, auch wenn sie möglicherweise nicht die geeignetste Mutation sind. „Wenn die Wahrscheinlichkeit, die stärkste Mutation zu bekommen, eins zu Hunderten von Billionen beträgt“, sagte Gunnarsson, „ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie sich in einer Population festsetzt, gering, selbst wenn es sich um die stärkste Mutation handelt. Wenn es mehrere Fälle von Jackpot-Mutationen gibt.“ Statistisch gesehen steigt die Prävalenz dieser Variante massiv an, auch wenn sie im Vergleich zu einer anderen, fitteren, aber weniger zugänglichen Mutante weniger fit ist.“

Verbesserung unseres Verständnisses von Mutationsverzerrungen und Vorhersage von Ergebnissen in sich entwickelnden Systemen

Das Konzept der Zugänglichkeit von Varianten ist in seiner Einfachheit elegant, aber wie die meisten Dinge in der Natur ist es ein Gleichgewicht statistischer Wahrscheinlichkeiten. Vom Mutationsereignis über Unterschiede in der Wahrscheinlichkeit bestimmter Nukleotidveränderungen bis hin zur Codon-Redundanz (mehrere Codons für dieselbe Aminosäure) ist es ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Komponenten, das die Evolutionswege vorantreibt.

„Die Weiterentwicklung unseres Verständnisses biochemischer Mutationsverzerrungen (z. B. während der Replikation) bei Viren kann neue Richtungen und Möglichkeiten eröffnen, da es viel bessere Einblicke in die wahrscheinliche Entwicklung eines Virus geben wird“, erklärte Babu. Tatsächlich wird das Modell auf historische Daten darüber angewendet, wie sich das Grippevirus im Rahmen der Mutationszugänglichkeit verändert hat, um die Virusentwicklung genauer vorherzusagen.

Die Möglichkeit, virale Evolutionsergebnisse auf der Grundlage der Zugänglichkeit vorherzusagen, hat das Interesse des Influenza-Experten Richard Webby, Ph.D., vom St. Jude Department of Host-Microbe Interactions und Direktor des Collaborating Center for Studies on the Ecology of der Weltgesundheitsorganisation geweckt Influenza bei Tieren und Vögeln.

„Es gibt viele Szenarien im öffentlichen Gesundheitswesen, in denen wir versuchen, den Entwicklungspfad von Influenzaviren vorherzusagen, einschließlich der Auswahl der am besten geeigneten Impfstoffe für zukünftige Influenza“, sagte Webby. „Das ‚Überleben des Zugänglichen‘-Modells wird diese Vorhersagen stärken und es uns ermöglichen, Viren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit besorgniserregende Merkmale annehmen, sicherer zu identifizieren.“

Dieses Modell gilt auch über Influenza oder sogar Virologie hinaus und steuert die weitere Forschung zu Mutationsverzerrungen bei verschiedenen Krankheiten. Bei Krebs beispielsweise kann das Modell dabei helfen, zahlreiche Fragen zur Pathologie zu beantworten, beispielsweise warum bestimmte krebsauslösende oder medikamentenresistente Mutationen immer wieder auftauchen.

„Unser Modell kann angewendet werden, um vorherzusagen, ob eine bestimmte Art von Mutation wahrscheinlich als Tumortreiber oder als resistente Mutation gegenüber einer bestimmten Behandlung auftritt“, erklärte Babu. „Wir hoffen, dass unsere Arbeit die Forschung zur Charakterisierung von Mutationsverzerrungen vorantreiben wird, die die Evolution von Viren und Tumoren vorantreiben. Wenn wir die biochemischen Prozesse, die zu Mutationsverzerrungen beitragen, quantifizieren und besser verstehen können, wird das von unschätzbarem Wert sein, um Mutationsergebnisse in sich entwickelnden genetischen Systemen vorherzusagen. Die Fähigkeit, Vorhersagen zu treffen.“ Ergebnisse zu erkennen, bevor sie eintreten, wird es uns ermöglichen, vorbereitet zu sein, wenn sie sich schließlich entfalten.“