Die zentrale Kernuhrmaschinerie treibt die Mehrheit der Stoffwechselrhythmen an

Das Leben auf der Erde basiert auf wiederkehrenden 24-Stunden-Umweltzyklen, die genetisch als molekulare Uhren kodiert sind, die in allen Organen von Säugetieren aktiv sind. Die Kommunikation zwischen diesen Uhren kann die circadiane Homöostase steuern. Die zeitliche Koordination des Stoffwechsels kann dann die Kommunikation zwischen den Geweben vermitteln. In einem neuen Bericht, der jetzt in veröffentlicht wurde Wissenschaftliche Fortschritte, Paul Petrus und ein Team interdisziplinärer Forscher aus den Bereichen Epigenetik und Stoffwechsel, Gesundheitswissenschaften, Informatik und Biomedizin an der University of California, Irvine, USA, und der Pompeu Fabra University in Barcelona, ​​Spanien, charakterisierten den Prozess, mit dem Uhren über verschiedene Organe hinweg funktionieren kontrollierte systematische Stoffwechselrhythmen. Diese Trajektorie ist ein Forschungsgebiet, das bisher noch erforscht werden muss. Das Team untersuchte das Metabolom von Serum von Mäusen mit gewebespezifischer Expression des Uhrengen Bmal1. Die experimentellen Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die zentrale Uhr die Stoffwechselrhythmen über das Verhalten regulierte. Die Ergebnisse hoben die zirkadiane Verbindung zwischen Geweben hervor, um die Bedeutung der zentralen Uhr zu betonen, die die Signale steuert.

Im Einklang mit dem Kreislauf der Erde

Die Erde dreht sich in einem 24-Stunden-Zyklus um ihre eigene Achse und das Leben hat diese evolutionäre Eigenschaft als genetisch codierte molekulare Uhr bezeichnet als die Kernuhrmaschinerie. Jedes Organ im Säugetierkörper hat eine Uhr, mit der es zusammenarbeitet regulieren die zirkadiane Homöostase. Die Kommunikation zwischen den Organen basiert auf metabolischen Schwankungen, die Angebot und Nachfrage verschiedener Gewebe berücksichtigen. Die zugrunde liegende Grundlage der Koordination für spezifische Gewebeuhren zur Regulierung des systematischen Stoffwechsels bleibt ein zu erforschendes Thema. In dieser Arbeit untersuchten Petrus und das Team, wie die spezifischen Gewebeuhren den systematischen Stoffwechsel regulierten, indem sie die Rolle lokaler Uhren analysierten, um die bestehende starke zeitliche Stoffwechselkohärenz anzutreiben zwischen Serum, Leber und Muskel in einem Prozess, der bis zu 24 Stunden dauert, um abgeschlossen und integriert zu werden, um die circadiane Homöostase zu regulieren.

Stoffwechselrhythmen sind mit der Kernuhrmaschinerie verbunden, die eine transkriptionell-translationale Rückkopplungsschleife umfasst, die 24 Stunden lang synchronisiert ist. Um diesen Mechanismus zu untersuchen, untersuchte das Team die zeitspezifische Bmal1-Expression in Gen-Knockout-Tiermodellen, in denen die interessierenden Gene experimentell ausgeschaltet wurden, um die Wirkung spezifischer molekularer Mechanismen auf die Kernuhr und die Regulierung des Stoffwechsels zu verstehen.

Die Experimente

Während der Experimente euthanasierten die Forscher Mäuse innerhalb eines 24-Stunden-Tageszyklus alle vier Stunden und sammelten Serum von allen Mäusekohorten. Sie analysierten das Serum mithilfe von Global Metabolomics via Flüssigkeitschromatographie Massenspektrometrie (LC/MS). Während die Kohorte der Wildtyp-Mäuse, auch als „normale“ Mäusekohorte bekannt, signifikante zirkadiane Oszillationen zeigte, die über zirkulierende Metaboliten nachgewiesen wurden, hatten die Kohorten der Bmal1-Knockout-Mäuse die Rhythmizität aller im Wildtyp beobachteten Metaboliten verloren, mit Ausnahme von Cystein-S-sulfat. Die Ergebnisse bestätigten die Bedeutung der Bimal1-Expression für Oszillationen in Kreislaufmetaboliten. Die Studienergebnisse bestätigten erneut, dass lokale periphere Uhren isoliert nicht ausreichen, um den Großteil der zirkadianen Stoffwechselleistung in den Kreislauf zu treiben, und unterstrichen die Abhängigkeit eines Großteils der Kreislaufmetaboliten von anderen Gewebeuhren oder der Kommunikation zwischen Gewebeuhren.

Gehirnuhren

Stoffwechselrhythmen gedeihen meist über die Nahrungsaufnahme oder aus Energiespeicher im Körper. Rhythmisches Fressverhalten ist somit eine Determinante systemischer Stoffwechseloszillationen. Verhaltensrhythmen werden normalerweise durch die zentrale Uhr des Nucleus suprachiasmaticus reguliert, in dem sich der zentrale zirkadiane Schrittmacher befindet und stark ausgeprägt ist das Syt10-Gen. Das Ausschalten von Bmal1 in Syt10-exprimierenden Neuronen führte zu arrhythmischem Verhalten bei eingesetzten Mäusen ständige Dunkelheit. Nach weiteren Experimenten stellte das Team die Bmal1-Expression in Syt10-Neuronen wieder her, um zu verstehen, ob der Prozess im Vergleich zu den Wildtyp- und Knockout-Tiermodellen die Verhaltensrhythmen in Bezug auf die Bewegungsaktivität, den Stoffwechsel und das Fressverhalten wiederherstellte. Die Wissenschaftler bemerkten das teilweise gerettete Körpergewicht der Mäuse, einschließlich Gesamtaktivität, Nahrungsaufnahme und Adipositas, als Trends in Richtung einer Rettung. Die zirkadianen Rhythmen in Bezug auf Verhalten und Stoffwechsel wurden ebenfalls teilweise wiederhergestellt. Die teilweise Wiederherstellung betonte die Notwendigkeit von Uhren in anderen Zelltypen des Gehirns für die vollständige Wiederherstellung von Verhaltensrhythmen. Die Daten deuteten auch auf den Einfluss der zentralen Uhr hin, um die meisten circadian zirkulierenden Stoffwechselrhythmen anzutreiben, während Phase und Amplitude eine zusätzliche Regulierung durch andere Uhren erforderten.

Stoffwechsel und die Kernuhr

Die Forscher untersuchten weiter, inwieweit die zentrale Uhr transkriptionelle Oszillationen in Abwesenheit von peripheren Uhren durch RNA-Sequenzierungsstudien für mehr als 24 Stunden regulieren könnte. Einige Mechanismen scheinen über den systemischen Metabolismus reguliert zu werden, unabhängig von der Kernuhrmaschinerie. Sie zeigten ferner, wie der Glukosestoffwechsel auf das zirkadiane System angewiesen ist, während die systemische Glukosehomöostase geregelte Uhren in mehreren Organen. Die Ergebnisse betonten die Bedeutung der Regulierung der Glukosehomöostase und lieferten sogar Hinweise darauf, wie Schichtarbeit im Zusammenhang mit Diabetes. Das Team untersuchte auch den Prozess, durch den die zentrale Uhr den systemischen Stoffwechsel regulierte. Die Ergebnisse zeigten, wie der zirkulierende Stoffwechselrhythmus von mehr als 56 % Bmal1-kcnockout-Mäusen durch Etablierung eines Fütterungsrhythmus gerettet werden konnte.

Ausblick

Auf diese Weise sezierten Paul Petrus und Kollegen die komplexen Mechanismen der zirkadianen Kommunikation zwischen Organen. Sie zeigten, wie die zentrale Uhr die systemischen Rhythmen in hohem Maße durch die Regulierung des Ernährungs-Fasten-Rhythmus steuerte. Die Arbeit betonte Nahrung als einen wichtigen synchronisierenden Faktor, der zur Rolle des Nucleus suprachiasmaticus als eines beiträgt Meister Schrittmacher. Die Arbeit präsentiert die zentrale Kernuhr als Treiber systemischer Stoffwechselrhythmen. Zukünftige Arbeiten werden Licht in die Interpretation peripherer Uhren bringen, um sie in klinische Therapien zur Behandlung von gestörten zirkadianen Rhythmen zu implementieren.

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