Die erste groß angelegte zelluläre Karte der Gonadenentwicklung bei beiden Geschlechtern wurde von Forschern des Wellcome Sanger Institute als Teil der Human Cell Atlas-Initiative erstellt, um alle Zelltypen im menschlichen Körper zu kartieren.
Die heute veröffentlichten Ergebnisse in Natur, identifizierte neue Zelltypen, einschließlich derjenigen, die das Gen zur „Geschlechtsbestimmung“ exprimieren, und begann den Prozess, der entscheidet, ob ein Individuum phänotypisch männlich oder weiblich wird. Die Karte wird bei der Verbesserung der Gametenkultur bei Fruchtbarkeitsbehandlungen und dem Verständnis von Fortpflanzungsbedingungen, wie z. B. Unterschieden in der Geschlechtsentwicklung, transformativ sein.
Die Keimdrüsen spielen eine Schlüsselrolle in der menschlichen Entwicklung. Sie bestimmen das biologische Geschlecht, bevor sie bei Weibchen zu Eierstöcken oder bei Männchen zu Hoden heranreifen, die die für die Fortpflanzung erforderlichen Ei- und Samenzellen produzieren.
Die ersten Wochen der Entwicklung sind äußerst dynamisch, wobei Zelltypen schnell erscheinen und verschwinden, wenn ihr Zweck erfüllt ist. Dies macht es schwierig, die Ereignisse zu untersuchen, die zur Geschlechtsbestimmung und anschließenden Differenzierung in Hoden- oder Eierstock-spezifische Zellen führen. Während der größte Teil unseres Wissens über die Keimdrüsenentwicklung aus Mausstudien stammt, ist es ungewiss, wie viel von diesem Wissen tatsächlich auf den Menschen übertragen werden kann.
In dieser neuen Studie wollten Forscher des Wellcome Sanger Institute die erste groß angelegte zelluläre Karte der Keimdrüsenentwicklung bei beiden Geschlechtern erstellen, um den Weg zu charakterisieren, den Zellen nehmen, um im frühen Leben entweder zu einem Hoden oder einem Eierstock zu werden. Sie analysierten rund eine halbe Million Zellen aus menschlichem Gonadengewebe mithilfe von Einzelzellsequenzierung und räumlicher Transkriptomik, die die Wochen sechs bis 21 der Schwangerschaft abdeckten.
Das Team erstellte auch eine ähnliche Karte in Mäusen, mit der sie verstehen konnten, wo die Biologie von Mensch und Maus gleich oder unterschiedlich ist. Bis heute ist dies die zeitlich und räumlich detaillierteste Karte der sich entwickelnden Keimdrüsen.
Die Kombination von Einzelzell- und räumlichen Technologien ermöglichte es den Forschern, nicht nur zu identifizieren, welche Gene in einzelnen Zellen exprimiert wurden, sondern auch die Anordnung der verschiedenen Zelltypen innerhalb des Gewebes zu verstehen und zu verstehen, wie Zellen miteinander sprechen. Dies ist der Schlüssel, um zu entschlüsseln, wie die sich entwickelnden Gameten mit ihren Nachbarzellen interagieren, wenn sie in den Keimdrüsen zu Samen- oder Eizellen heranreifen.
Das Team identifizierte Muster der Genexpression, die einzigartig für Menschen sind und nicht mit Mäusen geteilt werden. Insbesondere bestimmten die Forscher den Zelltyp, der als erster das „Geschlechtsbestimmungs“-Gen exprimiert, das den Prozess einleitet, um zu entscheiden, ob die undifferenzierte Keimdrüse zu einem Hoden oder einem Eierstock wird. Es wurde festgestellt, dass dieser Zelltyp, der als Early Supporting Gonadal Cells (ESGCs) bezeichnet wird, etwa sechs Wochen nach der Empfängnis seinen Höhepunkt erreicht. ESGCs sind sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen vorhanden, ihr Genexpressionsmuster ist jedoch bei den beiden Arten unterschiedlich.
„Die Entwicklung der Keimdrüsen ist ein komplexer Prozess, und erst bei Einzelzellauflösung beginnt man, alle Zelltypen zu sehen, die an der Geschlechtsdifferenzierung beteiligt sind, und kann den Zeitrahmen eingrenzen, in dem dieser Prozess abläuft. Die Charakterisierung von frühen unterstützenden Keimdrüsenzellen und ihre Rolle bei der Ankurbelung der Geschlechtsbestimmung ist eine aufregende Entdeckung, die Forschern helfen wird, diese entscheidende Zeit in der menschlichen Entwicklung besser zu verstehen“, sagt Dr. Luz Garcia-Alonso.
Ein weiteres wichtiges Ergebnis waren spezifische Populationen von Makrophagen, einer Art Immunzellen, in den Hoden. Eine dieser Populationen ähnelte Makrophagen, die im Gehirn gefunden wurden, während eine andere denen ähnelte, die in Knochen gefunden wurden.
„Es war faszinierend, Makrophagenpopulationen in den Keimdrüsen zu finden, die wir aufgrund der sehr unterschiedlichen Aufgaben von Hoden, Gehirn und Knochen in anderen Organen zu sehen gewohnt sind. Es kann uns jedoch helfen, Parallelen zwischen den Immunanforderungen der einzelnen Organe zu ziehen um die Rolle dieser Makrophagenpopulationen zu verstehen, wo immer sie im Körper vorkommen. Wenn Sie in Bezug auf die Evolution eine biologische Funktion haben, die anderswo nützlich sein könnte, warum nutzen Sie sie nicht“, sagt Valentina Lorenzi.
Eine der Anwendungen dieser Daten wird darin bestehen, Unterschiede in der Geschlechtsentwicklung (DSD) besser zu verstehen. Obwohl DSD in letzter Zeit in Bezug auf den Sport in den Schlagzeilen war, umfasst es eine Vielzahl von Situationen, in denen das chromosomale, gonadale oder anatomische Geschlecht einer Person atypisch ist. Die Bemühungen des Teams, humanspezifische Genexpressionsmuster der Zelltypen zu extrahieren, die während der frühen Keimdrüsenentwicklung auftreten, werden sich als entscheidend für die Verbesserung des Managements von DSD erweisen.
„Diese groß angelegte zelluläre Karte der Gonadenentwicklung ist eine wertvolle Ergänzung der Human Cell Atlas-Initiative, die die Forschung in diesem faszinierenden und komplexen Bereich der Humanbiologie ermöglichen wird. Ich gehe davon aus, dass diese Daten unser Verständnis der Unterschiede in der Geschlechtsentwicklung und der Unfruchtbarkeit erweitern werden und Fortpflanzungskrankheiten“, sagt Dr. Roser Vento-Tormo.
Luz Garcia-Alonso et al., Single-cell roadmap of human gonadal development, Natur (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04918-4