Die wirksamsten Antimykotika der Welt bewirken die Selbstzerstörung von Pilzerregern

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die weltweit am häufigsten eingesetzte Klasse von Antimykotika die Selbstzerstörung von Krankheitserregern auslöst. Die von der University of Exeter geleitete Forschung könnte dazu beitragen, die Lebensmittelsicherheit und den Schutz von Menschenleben zu verbessern.

Pilzkrankheiten verursachen weltweit Ernteverluste von bis zu einem Viertel. Sie stellen auch für den Menschen eine Gefahr dar und können bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem tödlich sein.

Unsere stärksten Waffen gegen Pilzkrankheiten bei Pflanzen sind Azolfungizide. Diese chemischen Produkte machen bis zu einem Viertel des weltweiten Marktes für landwirtschaftliche Fungizide aus, mit einem Wert von über 3,8 Milliarden Dollar pro Jahr. Antimykotische Azole werden auch häufig zur Behandlung von pathogenen Pilzen eingesetzt, die für den Menschen tödlich sein können, was ihre Bedeutung bei unserem Versuch, Pilzkrankheiten unter Kontrolle zu bringen, noch verstärkt.

Azole zielen auf Enzyme in der Erregerzelle ab, die cholesterinähnliche Moleküle namens Ergosterol produzieren. Ergosterol ist ein wichtiger Bestandteil zellulärer Biomembranen. Azole verbrauchen Ergosterol, was zum Absterben der Erregerzelle führt. Trotz der Bedeutung der Azole wissen Wissenschaftler jedoch wenig über die eigentliche Todesursache des Erregers.

In einer neuen Studie veröffentlicht In NaturkommunikationWissenschaftler der University of Exeter haben den zellulären Mechanismus aufgedeckt, durch den Azole pathogene Pilze abtöten. Der Artikel trägt den Titel „Azole aktivieren programmierte Zelltodwege vom Typ I und Typ II bei pathogenen Pilzen von Nutzpflanzen“. Co-Autoren sind Dr. Martin Schuster und Dr. Sreedhar Kilaru von der University of Exeter.

Das Forscherteam unter der Leitung von Professor Gero Steinberg kombinierte Live-Cell-Imaging-Verfahren und Molekulargenetik, um zu verstehen, warum die Hemmung der Ergosterolsynthese zum Zelltod des pflanzenpathogenen Pilzes Zymoseptoria tritic (Z. tritici) führt. Dieser Pilz verursacht die Septoria-Blattfleckenkrankheit bei Weizen, eine ernste Krankheit in gemäßigten Klimazonen, die allein in Großbritannien aufgrund von Ernteverlusten und Fungizidspritzungen Kosten von schätzungsweise mehr als 300 Millionen Dollar pro Jahr verursacht.

Das Team aus Exeter beobachtete lebende Z. tritici-Zellen, behandelte sie mit landwirtschaftlichen Azolen und analysierte die zelluläre Reaktion. Sie zeigten, dass die bisher akzeptierte Vorstellung, dass Azole die Krankheitserregerzelle töten, indem sie die äußere Zellmembran perforieren, nicht zutrifft. Stattdessen stellten sie fest, dass die durch Azole induzierte Verringerung des Ergosterols die Aktivität der zellulären Mitochondrien erhöht, der „Kraftwerke“ der Zelle, die zur Herstellung des zellulären Brennstoffs erforderlich sind, der alle Stoffwechselprozesse in der Krankheitserregerzelle antreibt.

Während die Produktion von mehr „Treibstoff“ an sich nicht schädlich ist, führt der Prozess zur Bildung von mehr giftigen Nebenprodukten. Diese Nebenprodukte leiten ein „Selbstmord“-Programm in der pathogenen Zelle ein, das als Apoptose bezeichnet wird. Darüber hinaus lösen reduzierte Ergosterolwerte auch einen zweiten „Selbstzerstörungs“-Pfad aus, der die Zelle dazu veranlasst, ihre eigenen Kerne und andere lebenswichtige Organellen aufzufressen – ein Prozess, der als Makroautophagie bezeichnet wird. Die Autoren zeigen, dass beide Zelltod-Pfade der tödlichen Aktivität von Azolen zugrunde liegen. Sie kommen zu dem Schluss, dass Azole den Pilzpathogen durch die Einleitung der Selbstzerstörung in den „Selbstmord“ treiben.

Die Autoren entdeckten denselben Mechanismus, mit dem Azole pathogene Zellen im Reisbrandpilz Magnaporthe oryzae abtöten. Die von diesem Pilz verursachte Krankheit tötet bis zu 30 % des Reises, einer für mehr als 3,5 Milliarden Menschen auf der ganzen Welt wichtigen Nahrungspflanze. Das Team testete auch andere klinisch relevante Antimykotika, die auf die Ergosterolbiosynthese abzielen, darunter Terbinafin, Tolfonat und Fluconazol. Alle lösten in der pathogenen Zelle dieselben Reaktionen aus, was darauf hindeutet, dass Zellselbstmord eine allgemeine Folge von Ergosterolbiosynthesehemmern ist.

Der Hauptautor Professor Gero Steinberg, Inhaber eines Lehrstuhls für Zellbiologie und Direktor des Bioimaging Centre an der University of Exeter, sagte: „Unsere Ergebnisse verändern das allgemeine Verständnis davon, wie Azole Pilzpathogene abtöten. Wir zeigen, dass Azole zelluläre „Selbstmordprogramme“ auslösen, die zur Selbstzerstörung des Pathogens führen. Diese zelluläre Reaktion tritt nach zwei Tagen der Behandlung ein, was darauf hindeutet, dass Zellen nach einiger Zeit der Einwirkung von Azolen einen „Point of no Return“ erreichen. Leider gibt dies dem Pathogen Zeit, Resistenzen gegen Azole zu entwickeln, was erklärt, warum die Azolresistenz bei Pilzpathogenen fortschreitet, was bedeutet, dass sie die Krankheit bei Nutzpflanzen und Menschen wahrscheinlich nicht abtöten.

„Unsere Arbeit wirft ein Licht auf die Wirkung unserer am häufigsten eingesetzten chemischen Bekämpfungsmittel auf Pflanzen- und menschliche Krankheitserreger auf der ganzen Welt. Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse dazu beitragen, Bekämpfungsstrategien zu optimieren, die Leben retten und die Nahrungsmittelsicherheit für die Zukunft sichern könnten.“