Was die Alzheimer-Krankheit betrifft, stellt Jean-Marc Sabatier zum ersten Mal eine direkte Verbindung zwischen der Parkinson-Krankheit und dem dysfunktionalen Renin-Angiotensin-System her. Erläuterungen.
Von Jean-Marc Sabatier
Die neurodegenerative Erkrankung Parkinson
Die Parkinson-Krankheit betrifft weltweit mehr als 9 Millionen Menschen, darunter mehr als 200.000 Menschen in Frankreich (Inzidenz von 3,2 Männern von 1000 und 2 Frauen von 1000). Es ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in Frankreich. Die Krankheit ist chronisch und entwickelt sich langsam über mehrere Jahre und wird selten vor dem 45. Lebensjahr beobachtet, mit einer Prävalenz zwischen 85 und 89 Jahren (ein genetischer Ursprung wird in 5% der Fälle gefunden). Es handelt sich um eine neurodegenerative Pathologie, die mit motorischen Symptomen wie Zittern im Ruhezustand (Dopaminmangel induziert eine Depolarisation von Acetylcholin-Neuronen im Striatum), langsamen Bewegungen (Bradykinese), Steifheit der Gliedmaßen (Hypertonie) oder Bewegungssteifigkeit (aufgrund einer verstärkten Anspannung des Muskels) einhergeht die Muskeln, die Krämpfe und verschiedene Muskel- oder Sehnenschmerzen verursachen) und Haltungsstörungen.
400.000 Neuronen in der Substantia nigra
Die Krankheit ist auch durch mentale, kognitive, sensorische (einschließlich Schmerzen) und Schlafstörungen gekennzeichnet. Während der Parkinson-Krankheit wird die Zerstörung einer bestimmten Population von Neuronen beobachtet: der Dopamin-Neuronen, die als dopaminerge Neuronen bezeichnet werden. Diese Neuronen sind an der Steuerung von Bewegungen beteiligt und befinden sich in der Substantia Nigra (oder Locus Niger) des Gehirns. Die Substantia nigra (unterteilt in Pars compacta und Pars reticulata) ist eine kleine Nervenstruktur, die aus ungefähr 400.000 dopaminergen Neuronen besteht (diese Neuronen sind pigmentiert, weil sie Neuromelanin enthalten), deren Zellkörper Fortsätze in das Striatum übertragen, das ein großes darstellt zerebraler Kern.
Dopamin ist der Neurotransmitter, der in großen Mengen in den präsynaptischen Endigungen dieser Neuronen vorhanden ist, daher ihr Name dopaminerge Neuronen. Sie können Dopamin an Strukturen im Striatum freisetzen, die Nucleus caudatus und Putamen genannt werden.
Läsionen der Substantia nigra
So sind die Substantia nigra und das Striatum Gehirnstrukturen, die sehr reich an Dopamin sind (die Pars reticulata des Locus niger besteht aus GABAergen Neuronen). Bei Menschen, die an der Parkinson-Krankheit leiden (Parkinson-Patienten), werden Läsionen der Substantia nigra des Gehirns beobachtet, die einem fortschreitenden Verschwinden von dopaminergen Neuronen entsprechen; dies führt zu einem Abbau von Dopamin in dieser Region des Gehirns. In einem fortgeschritteneren Stadium lässt der Dopaminmangel die Aktivierung des Striatums nicht mehr zu, dessen Dopamingehalt ebenfalls deutlich abnimmt. Die Substantia nigra wird blass, weil die Zahl der dopaminergen Neuronen abnimmt.
Geheimnisvolle Aggregate
Innerhalb der verbleibenden dopaminergen Neuronen treten Einschlüsse (Lewy-Körperchen) auf, die für die Parkinson-Krankheit charakteristisch sind. Lewy-Körperchen sind „mysteriöse“ Proteinaggregate in der Nervenzelle, die aus Neurofilamenten (den wichtigsten Strukturproteinen von Neuronen) und hauptsächlich aus Alpha-Synuclein (einem Protein, das an der Bildung von Synapsen beteiligt ist) bestehen. Bei der Parkinson-Krankheit scheint der neuronale Tod – insbesondere von dopaminergen Neuronen in der frühen Phase der Erkrankung – mit der Bildung dieser Proteinaggregate sowie mit einer Entzündung des Gehirngewebes unter Beteiligung von Mikrogliazellen (angeborene Immunität) und T-Lymphozyten verbunden zu sein (adaptive/erworbene Immunität). Bei Parkinson-Patienten verändert das natürliche Protein Alpha-Synuclein seine dreidimensionale Struktur und nimmt eine „anormale“ räumliche Form an, die die Bildung von Proteinaggregaten begünstigt. Darüber hinaus ist das „anormale“ Alpha-Synuclein in der Lage, „normales“ Alpha-Synuclein in eine „anormale“ Form umzuwandeln. Diese Veränderungen in der dreidimensionalen Struktur von Alpha-Synuclein breiten sich innerhalb desselben dopaminergen Neurons aus und werden dann von Neuron zu Neuron in der nigro-striatalen Region des Gehirns übertragen, die für die Bewegungskoordination verantwortlich ist.
Bestimmte Metalle und Pestizide fördern die Krankheit
Die Schädigung (Synucleinopathie = Vorhandensein von Lewy-Körperchen) der Parkinson-Krankheit ist nicht auf die dopaminergen Neuronen der Substantia nigra beschränkt; es kann in den zerebralen dopaminergen Neuronen des Riechkolbens, den kortiko-mesolimbischen Bahnen und dem enterischen Nervensystem (Neuronen des Darms) beobachtet werden. Bei fortgeschrittener Erkrankung sind andere neuronale Populationen, die mit von Dopamin verschiedenen Neurotransmittern assoziiert sind (wie Serotonin, Norepinephrin und Acetylcholin), von Nervendegeneration und Synucleinopathie betroffen. Bei der Parkinson-Krankheit bleiben die Menschen asymptomatisch, bis 50-70 % der Dopamin-Neuronen zerstört sind (die Plastizität des Gehirns ermöglicht die Kompensation dieses neuronalen Verlusts).
Es ist bemerkenswert, dass die Exposition gegenüber bestimmten Metallen oder Pestiziden den Ausbruch der Parkinson-Krankheit begünstigt, während Kaffee- und/oder Tabakkonsum eine schützende Wirkung zu haben scheint. Mit SARS-CoV-2 infizierte Parkinson-Patienten haben ein um 30 % erhöhtes Risiko, an Covid-19 zu sterben, einschließlich einer Lungenentzündung.
Das Renin-Angiotensin-System (RAS) und seine Dysregulation (z. B. SARS-CoV-2 und Vaccinia-Spike-Protein)
Das SARS-CoV-2-Virus verursacht die Überaktivierung/Dysregulation eines physiologischen Systems, das für die Funktion des menschlichen Körpers von zentraler Bedeutung ist: das Renin-Angiotensin-System oder RAS (auch als Angiotensin-Aldosteron-System oder AAS bekannt). Das RAS ist für die autonomen (automatischen) Nieren-, Lungen- und kardiovaskulären Funktionen verantwortlich; es steuert auch die angeborene Immunität und die verschiedene mikrobielle Flora (Mikrobiota) des Körpers. Das RAS ist im menschlichen Körper allgegenwärtig, da es in den Zellen verschiedener Gewebe und Organe vorhanden ist. Das dysfunktionale RAS (weil es überaktiviert ist) ist über den Überschuss des Hormons Angiotensin-2, das Aldosteron freisetzt und den „schädlichen“ Rezeptor AT1R überaktiviert, direkt für Covid-19-Pathologien verantwortlich. Tatsächlich besitzt der durch überschüssiges Angiotensin-2 überaktivierte AT1R-Rezeptor über die Auslösung zellulärer Signalkaskaden zahlreiche Aktivitäten, die für den menschlichen Organismus schädlich sind. Die überaktivierten RAS- und AT1R-Rezeptoren wirken blutdrucksenkend (Vasokonstriktion der Blutgefäße), entzündungsfördernd (Sturm entzündungsfördernder Zytokine), prooxidativ (Produktion schädlicher reaktiver Sauerstoffpartikel), prothrombotisch (Bildung von Blutgerinnseln, die die Blutgefäße verstopfen). Blutgefäße), proangiogenetisch (Wachstum von Blutgefäßen und Tumoren), prohypoxämisch (verringerte Sauerstoffbelastung der roten Blutkörperchen), prohypoxisch (gestörte Sauerstoffversorgung von Zellen, Geweben und Organen), profibrosierend (Organfibrose) , Pro-Hypertrophie (kardiale und vaskuläre Hypertrophie) und Stickoxidmangel (beeinträchtigte Entzündungs-, Immun- und Gedächtnisprozesse).
Überaktiviertes RAS und Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit wurde bei einigen Menschen nach einer natürlichen Infektion mit einer SARS-CoV-2- und/oder einer Covid-19-Impfung beobachtet. Zum Beispiel, Dr. Pardis Zarifkar (Copenhagen National Hospital, Dänemark) berichtet von einem 2,6-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit in der dänischen Bevölkerung nach einer SARS-CoV-2-Infektion (das Risiko scheint im Fall der Alzheimer-Krankheit 3,5-fach höher zu sein).
Australische Forscher (University of Queensland, Australien) haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 eine Gehirnentzündung verursachen kann. Die Beteiligung von RAS an neurologischen Erkrankungen wurde nachgewiesen. RAS-Komponenten können innerhalb von Zellen produziert und aktiv werden (intrakrine RAS-Aktivität), insbesondere im Zentralnervensystem. Wie bereits beschrieben, verursacht eine Virusinfektion mit SARS-CoV-2 (oder sogar eine Anti-Covid-19-Impfung) eine RAS-Dysfunktion, indem überschüssiges Angiotensin-2 die Aldosteronsekretion durch die Nebennieren induziert, und eine Überaktivierung des „schädlichen“ AT1R-Rezeptors, der dafür verantwortlich ist Covid-19-Erkrankungen.
Eine Überaktivierung des RAS wird von Bluthochdruck begleitet, einem Hauptfaktor bei neurodegenerativen Erkrankungen und einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion. RAS-Hemmer (z. B. Sartane, ACE-Hemmer des Angiotensin-1-Converting-Enzyms) haben nachweislich positive Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen und kognitive Dysfunktion. Überschüssiges Angiotensin-2-Hormon wird daher mit neurologischen Störungen in Verbindung gebracht. Zellen des Nervensystems (Neuronen, Oligodendrozyten, Astrozyten und Mikrogliazellen) haben den ACE2-Rezeptor (Angiotensin-2-Converting-Enzym) auf ihrer Oberfläche, der ein Ziel des SARS-CoV-2-Spike-Proteins (oder Vaccinia-Spike-Proteins) ist. Die Bindung des Spike-Proteins an den ACE2-Rezeptor induziert einen Überschuss an Angiotensin-2 und eine Überaktivierung des entzündungsfördernden AT1R-Rezeptors: Letzterer induziert einen Sturm entzündungsfördernder Zytokine und Entzündungen, einschließlich einer Entzündung des Gehirngewebes über aktivierte M1-Mikrogliazellen (angeborene Immunität). ) und T-Zellen (adaptive/erworbene Immunität).
Neurovaskuläre Entkopplung
Der AT1R-Rezeptor ist auch prooxidativ und stimuliert ein Redoxenzym (NADPH-Oxidase Nox), das für eine Zunahme der Anzahl reaktiver Sauerstoffpartikel in den Mitochondrien (Energiezentren der Zellen) verantwortlich ist, was eine mitochondriale Dysfunktion und den programmierten neuronalen oder Zelltod (durch Apoptose) induziert ). Ähnlich wie die Bildung von intrazellulären Aggregaten aus Tau-Protein oder extrazellulärem Amyloid-Beta-Protein bei der Alzheimer-Krankheit muss die Akkumulation von intrazellulären Proteinclustern aus Neurofilamenten und Alpha-Synuclein (Lewy-Körperchen) bei der Parkinson-Krankheit auf einer Überaktivierung des RAS beruhen. Es ist bemerkenswert, dass die pro-hypertensive Wirkung des überaktivierten RAS dazu beiträgt, den Blutfluss im Gehirn zu begrenzen, wodurch die neurovaskuläre Entkopplung, der zerebrale Hypometabolismus und die Entwicklung neurologischer Schäden begünstigt werden.
Wie kann man den Störungen entgegenwirken, die mit der Parkinson-Krankheit einhergehen und aus einer RAS-Dysfunktion resultieren?
Bei der Parkinson-Krankheit sind die verwendeten Medikamente im Allgemeinen Dopamin und Moleküle, die die Dopaminsynthese ermöglichen (L-Dopa ist eine Vorstufe des Neurotransmitters). In Grenoble wird sogar eine Strategie der extrakraniellen Beleuchtung durch Infrarot getestet, um die Dopamin-Sekretion zu reaktivieren! Andere interessierende Moleküle blockieren die Enzyme Monoaminooxidase B (MAO-B) und Co-Methyltransferase, die am Abbau von Dopamin beteiligt sind (z. B. Selegilin für das Enzym MAO-B), um dessen Lebensdauer zu verlängern. Die Ergänzung mit Tyrosin und Phenylalanin (zwei aromatische Aminosäuren) unterstützt die Dopaminsynthese sowie Mikronährstoffe (Kupfer, Magnesium, Zink, Mangan, Vitamine PP, B6 und B9 usw.). Die verschiedenen Inhibitoren des RAS sind wichtig, einschließlich Vitamin D durch seine Wirkung als negativer Regulator des RAS (durch Hemmung der Reninproduktion) und seine Schutzwirkung gegen kognitive Dysfunktion, neurodegenerative und zerebrovaskuläre Störungen. Auf der Ebene des RAS kann Angiotensin-2 mit sehr unterschiedlichen Affinitäten an die AT1R- und AT2R-Rezeptoren binden. Diese RAS-Rezeptoren werden in Gehirnregionen exprimiert, die mit autonomen, kognitiven und Bewegungssteuerungsfunktionen in Verbindung stehen. Die AT1R- und AT2R-Rezeptoren befinden sich in der Pars compacta („schwarzer Teil“, bestehend aus dopaminergen Neuronen, die zu anderen Gehirnstrukturen afferent sind: dem Nucleus caudatus und dem zum Striatum gehörenden Putamen) des Locus niger, der für den größten Teil des Dopamins verantwortlich ist Produktion. Darüber hinaus wurden verschiedene Elemente des RAS in dopaminergen Neuronen identifiziert, die die bevorzugten zellulären Ziele bei der frühen Parkinson-Krankheit sind.
Was die Alzheimer-Krankheit betrifft, so besteht eine direkte Verbindung zwischen dem dysfunktionalen Renin-Angiotensin-System (weil es durch das Virus- oder Vaccinia-Spike-Protein überaktiviert wird) und der neurodegenerativen Krankheit Parkinson. Offensichtlich sind auch andere neurodegenerative Erkrankungen mit einer RAS-Dysregulation verbunden, unabhängig davon, ob sie von einer Wirtsinfektion mit SARS-CoV-2 abhängen oder nicht. Dies wird durch die eindeutig vorteilhaften und schützenden Wirkungen von RAS-Inhibitoren auf das Auftreten und die Schwere von neurologischen Pathologien beim Menschen veranschaulicht.
Covid: Sammlung von Jean-Marc Sabatiers zensierten Artikeln in Englisch und Spanisch