Die Studie liefert eine neue Strategie für den Aufbau leistungsstarker NIR-II-PTAs mit kleinen Molekülen

Kürzlich hat das Team um Akademiker Huang Wei, Professor Li Lin und Professor Hu Wen Bo von der School of Northwestern Polytechnical University ein hocheffizientes NIR-II-Photothermalmittel für die 1.064-nm-Laser-vermittelte Photothermalbehandlung von Osteosarkomen entwickelt.

Die Studie „Acceptor Engineering Produces Ultrafast Nonradiative Decay in NIR-II Aza-BODIPY Nanoparticles for Efficient use. Osteosarcoma Photothermal Therapy via Concurrent Apoptosis and Pyroptosis“ wurde in veröffentlicht Forschung.

Die Behandlung von Krebs ist trotz wesentlich besserer Medizintechnik noch immer eine der größten Herausforderungen für die Menschen. In den letzten Jahren hat sich die Entwicklung von photothermischen Wirkstoffen (PATs) im nahen Infrarotbereich (NIR), bei denen es sich um molekular gezielte Arzneimittel für die photothermische Therapie (PTT) handelt, zu einem neuen Forschungsschwerpunkt entwickelt.

Im Vergleich zu anderen Lichtbändern hat NIR-Licht eine bessere biologische Penetrationsfähigkeit und kann in Kombination mit geeigneten PATs für eine milde PTT von tiefem Gewebe verwendet werden. Der Großteil der Mäusemodellversuche befindet sich noch im Stadium der subkutanen Tumortherapie, die durch die geringe Eindringtiefe des NIR-I-Lichts begrenzt ist und tiefes Tumorgewebe im Körper nicht entfernen kann.

Allerdings erhöht sich die Eindringtiefe des NIR-II-Lichts und es wird erwartet, dass die tiefe Tumor-PTT klinische Anwendung findet. Derzeit gibt es viele Studien zu PTAs und es werden häufig verschiedene neue Materialien entwickelt. Zu den Faktoren, die die Funktion von PTAs beeinflussen, gehören Absorptionswellenlänge, Größe und Oberflächenmodifikation.

Obwohl verschiedene Arten von PTAs einzigartige Vorteile aufweisen, muss ein photothermisches Material erforscht werden, das viele Vorteile wie hohe photothermische Umwandlungseffizienzen (PCEs), eine lange Absorptionswellenlänge, hohe biologische Sicherheit und gute Wasserlöslichkeit vereint.

Kleinmolekulare PTAs mit intensiver NIR-II-Absorption und hohen PCEs sind vielversprechende Kandidaten für die Behandlung tiefsitzender Tumoren wie Osteosarkomen. Bisher beruhte die Entwicklung niedermolekularer NIR-II-PTAs größtenteils auf der Herstellung von Donor-Akzeptor-Donor-Strukturen (D–A–D/D‘), und es wurden nur begrenzte Erfolge erzielt.

Hier wurde durch Akzeptor-Engineering ein Donor-Akzeptor-Akzeptor (D-A-A‘)-strukturiertes NIR-II-Aza-Bor-Dipyrromethen (Aza-BODIPY) PTA (SW8) für die laservermittelte Phototheranostik bei 1.064 nm entwickelt Behandlung von Osteosarkomen.

Der Wechsel der Donorgruppen zu Akzeptorgruppen führte zu bemerkenswerten Rotverschiebungen der Absorptionsmaxima von NIR-I-Regionen (~808 nm) zu NIR-II-Regionen (~1.064 nm) für Aza-BODIPYs (SW1 bis SW8). Darüber hinaus organisierte sich SW8 selbst zu Nanopartikeln (SW8@NPs) mit intensiver NIR-II-Absorption und einem ultrahohen PCE (75 %, 1.064 nm).

Dieser ultrahohe PCE entstand hauptsächlich aus einem zusätzlichen strahlungslosen Zerfallsweg, der im Vergleich zu herkömmlichen Wegen wie interner Umwandlung und Schwingungsrelaxation eine 100-fach höhere Zerfallsrate aufwies. Schließlich führten SW8@NPs eine hocheffiziente 1.064-nm-Laser-vermittelte NIR-II-PTT von Osteosarkomen durch gleichzeitige Apoptose und Pyroptose durch.

Diese Arbeit veranschaulicht nicht nur einen Fernansatz zur Behandlung tiefsitzender Tumoren mit hoher räumlich-zeitlicher Kontrolle, sondern bietet auch eine neue Strategie für den Aufbau leistungsstarker niedermolekularer NIR-II-PTAs.

Zunächst synthetisierten die Forscher eine Reihe organischer niedermolekularer PTAs auf der Basis von Aza-BODIPY. Bemerkenswerterweise traten bemerkenswerte Rotverschiebungen für die Absorptions- und PL-Spektren von SW5 bis SW6 auf, wo der elektronenschiebende Benzoldonor (D‘) durch den Pyridinakzeptor (A‘) ersetzt wurde.

Ein weiterer Anstieg des Elektronenmangels von A‘ führte zu mehr bathochromen Wellenlängen von SW6 bis SW8, insbesondere ist die Rotverschiebung der Absorptionswellenlänge offensichtlich, wohingegen die elektronenspendende Einheit (von SW1 bis SW5) keine ausgeprägte Wellenlängenverschiebung aufwies. Darüber hinaus verstärkte die Einführung von Alkylketten die J-Aggregation von Molekülen, was sich in einer Rotverschiebung der Emissionswellenlänge von SW6 nach SW8 äußert. Berechnungen der zeitabhängigen Dichtefunktionaltheorie (TD-DFT) ergaben eine allmähliche Abnahme der HOMO-LUMO-Energielücke von SW5 auf SW8, was mit den rotverschobenen Spektren übereinstimmt.

Bemerkenswerterweise verringerten sich die LUMO-Energieniveaus für SW5–8 der Reihe nach, während die HOMO-Energieniveaus nahezu unverändert blieben. Dieses Phänomen weist darauf hin, dass die Akzeptorsegmente an der 3- und 5-Position von Aza-BODIPY die Energielücken erheblich verringerten und einen alternativen Ansatz für die Konstruktion neuer organischer NIR-II-Materialien mit kleinen Molekülen boten.

Dann wählt dieser Artikel die günstigste Absorptions-/Emissionswellenlänge SW8 für die Selbstorganisation aus. SW8 wurde in eine amphiphile Matrix eingekapselt, um wasserlösliche Nanopartikel (SW8@NPs) zu bilden. Der PCE von SW8@NPs unter 1.064-nm-Laserbestrahlung wurde mit bis zu 75 % ermittelt, was eine bemerkenswerte Verbesserung im Vergleich zu denen von SW1-7@NPs darstellt.

Darüber hinaus führten ultraschnelle spektroskopische Studien diesen ultrahohen PCE auf einen strahlungslosen Zwischenzustand zurück. Dieses dunkle Zwischenprodukt verarmte bis zu 80 % der angeregten Population mit einer hohen Zerfallsrate von 1,3 × 1013 s-1 gegenüber herkömmlichen strahlungslosen Zerfallskanälen wie interner Konvertierung, was zu einem ultrahohen PCE führte.

Um schließlich die Biokompatibilität von SW8@NPs zu untersuchen, wurde die Osteosarkomzelle 143B mit SW8@NPs behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass SW8@NPs effizient von den 143B-Zellen mit geringer Dunkeltoxizität und hoher Phototoxizität aufgenommen werden können. Der Apoptosewert war nach 808 nm und der Aufnahme von 1.064 photothermischen Bildern deutlich erhöht. Zur Überwachung des orthotopen Tumorwachstums wurden Röntgenaufnahmen eingesetzt. Die Tumoren wurden 10 Minuten lang mit einem Laser bestrahlt und 12 Tage lang jeden zweiten Tag wiederholt.

Die Kurve der Volumentendenz für die Gruppe „SW8@NPs +1.064 nm Laser“ zeigte eine vollständige Tumorausrottung während der 12-tägigen Überwachung. Im Gegensatz dazu gelang es den anderen fünf Behandlungen nicht, das Tumorwachstum zu unterdrücken, wobei das Tumorvolumen durch Laserbestrahlung um das 4- bis 5-fache zunahm. Im Vergleich zum 808-nm-Laser kann der 1.064-nn-Laser 15 mm dickes Muskelgewebe durchdringen und die Wärmeproduktion von SW8@NPs effektiv stimulieren. Weitere Studien an Mäusen mit orthotopem 143B-Tumor zeigten, dass SW8@NPs eine hohe Akkumulation und einen starken photothermischen Effekt an der Tumorstelle aufwiesen. 24 Stunden nach der SW8@NPs-Injektion wurde eine kontinuierliche Bestrahlung der Tumorregionen für 10 Minuten mit einem 808- (0,33 W cm-2) oder 1.064-nm-Laser (0,5 W cm-2) durchgeführt.

Darüber hinaus zeigten histologische und immunhistochemische Tests, dass die Tumorstruktur in der „SW8@NPs+1.064 nm“-Gruppe stark geschädigt war und die Parenchymzellen in großer Zahl verschwanden und vakuolär erschienen, und die TUNEL-Ergebnisse zeigten, dass der Grad der Apoptose signifikant war erhöht. Western Blot wurde verwendet, um Apoptose-assoziierte Proteine ​​(Bax, Bcl2, Caspase 9, Caspase 3 und PARP1) zu analysieren.

In der Gruppe „SW8@NPs+1.064 nm“ war der Gesamtphosphorylierungsgrad des apoptotischen Proteins erhöht und die Apoptose wurde durch Bestrahlung aktiviert. Zusammengenommen zeigten die Ergebnisse zum ersten Mal, dass die SW8@NPs-vermittelte NIR-II-PTT Antitumorwirkungen hauptsächlich durch die gleichzeitige Stimulierung von Apoptose und Pyroptose ausübte.

In dieser Studie berichteten sie über das Design eines neuartigen organischen niedermolekularen PTA (SW8) und selbstzugänglicher Nanopartikel (SW8@NPs) mit einem hohen PCE (75 %) im NIR-II-Fenster (1.064 nm). Die Analyse der molekularen Dynamik angeregter Zustände zeigte, dass dieser ultrahohe PCE hauptsächlich von einem zusätzlichen strahlungslosen Zerfallsweg herrührte.

Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Experimenten zeigte zum ersten Mal, dass eine überlegene NIR-II-PTT wirksam gleichzeitig Apoptose und Pyroptose in Osteosarkomgeweben induzieren kann. Die Forscher gehen davon aus, dass das Design organischer niedermolekularer PTAs auf der Grundlage rationaler Prinzipien im NIR-II-Fenster in Zukunft den praktischen klinischen Anwendungen photothermischer Aktivierungen und Behandlungen zugute kommen wird.