Neutrophile sind eine Art weißer Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Krankheiten helfen, indem sie zur infizierten Stelle des Körpers wandern, um schädliche Krankheitserreger zu suchen und zu zerstören.
Aber unbeschränkt können Neutrophile auch Entzündungen verlängern und zur Entwicklung von Erkrankungen wie Gefäßthrombose, Krebs und diabetischer Retinopathie beitragen.
Um die schädlichen Auswirkungen der Abwehrzelle zu blockieren, hat ein Forschungsteam unter der Leitung der Case Western Reserve University (CWRU) eine Nanopartikelplattform entwickelt, die ausschließlich auf krankheitsassoziierte aktivierte Neutrophile abzielen kann – während inaktive zirkulierende Neutrophile unberührt bleiben.
„Es sorgt dafür, dass die krankheitsassoziierten Neutrophilen unterdrückt werden“, erklärte CWRU-Professorin Evi Stavrou, „aber [their] Die Fähigkeit, Infektionen zu bekämpfen, bleibt erhalten.“
Die Ergebnisse bieten das Potenzial, Therapien für weit verbreitete Krankheiten, einschließlich diabetischer Komplikationen, Krebs und Autoimmunerkrankungen, zu transformieren.
Stavrou, der von Oscar D. Ratnoff designierte Professor für Medizin und Hämatologie an der School of Medicine, ist leitender korrespondierender Autor der Studie, die kürzlich in erschienen ist Natur Nanotechnologie.
Die Ergebnisse sind das Ergebnis einer dreijährigen Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Stavrou, Kollegen in den Abteilungen für Biomedizintechnik und Pharmakologie von Case Western Reserve und mit Forschungspartnern auf der ganzen Welt.
„Diese Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Dr. Stavrou und unserem Labor bringt unser komplementäres und interdisziplinäres Fachwissen zusammen, um eine einzigartige nanomedizinische Plattform zu schaffen, die ein spezifisches Targeting von aktivierten Neutrophilen ermöglicht“, sagte Anirban Sen Gupta, Professor für Biomedizintechnik und Leonard Case Jr. Professor von Ingenieurwesen an der Case School of Engineering. „Abweichende Aktivität von Neutrophilen entwickelt sich zu einem wichtigen Mechanismus bei vielen Krankheiten, und diese Plattform kann eine gezielte Behandlung solcher Krankheiten ermöglichen, ohne die Immunabwehrfähigkeiten von Neutrophilen zu beeinträchtigen.“
Ihre Arbeit zeigte, dass die gezielte Ausrichtung eines Neutrophilen-unterdrückenden Medikaments auf die Krankheitsstelle durch Verpackung in der Nanoplattform die Wirksamkeit des Medikaments erhöhte. Dies verringerte auch die toxischen Wirkungen im Vergleich zu einer direkten intravenösen Verabreichung des Arzneimittels.
Die Studium
Die Studie stellt die erste Demonstration des aktiven Targetings von sogenannten neutrophilen „Subpopulationen“ dar. Ihre Plattform ist vielseitig genug, um auf spezifische Neutrophilenpopulationen zugeschnitten zu werden – allein oder in Zellkomplexen, sagte Stavrou.
Um gezielt auf aktivierte Neutrophile abzuzielen, mussten Stavrou und Sen Gupta zunächst einen Oberflächenmarker identifizieren, der nur von aktivierten Neutrophilen, aber nicht von ruhenden Zellen exprimiert wird. Sie konzentrierten sich auf neutrophile Elastase (NE) – die von Neutrophilen während einer Entzündung abgesondert wird – weil sie nur von Neutrophilen produziert wird und nur bei Aktivierung an die Zelloberfläche wandert.
Um NE als „Köder“ für die Bindung von Nanopartikeln (NP) zu verwenden, entwarfen Stavrou und Sen Gupta ein Peptid, das von Alpha-1-Antitrypsin (einem natürlichen Inhibitor von NE) abgeleitet ist, und demonstrierten seine spezifische Bindungsfähigkeit gegenüber NE. Die Dekoration der Nanopartikeloberfläche mit diesem Peptid ermöglichte dessen spezifische Bindung an aktivierte Neutrophile.
Als nächstes wurden pharmakologische Inhibitoren ausgewählt, die die Neutrophilenfunktionen stören. Die Kombination dieser beiden Komponenten auf einer Lipid-NP-Plattform erzeugte aktive, auf Neutrophile ausgerichtete therapeutische Nanopartikel.
Die zusammengesetzten Nanopartikel wurden in In-vitro- und In-vivo-Tests verwendet, um ihre Beladungsfähigkeit, Bioverteilung, Spezifität gegenüber NE und Zirkulationslebensdauer in Mausmodellen zu definieren.
Es wurden mehrere Variationen von NPs geschaffen, die spezifisch nur mit aktivierten Neutrophilen oder mit aktivierten Neutrophilen, die mit anderen Zellen wie aktivierten Blutplättchen in Komplex stehen, interagieren können – ein Kennzeichen entzündlicher Thrombosen bei vielen Krankheiten.
Schließlich wurde die Machbarkeit einer „gezielten therapeutischen Fähigkeit“ mit dieser NP-Plattform unter Verwendung von Wirkstoff-Payloads in Mausmodellen von Venenthrombosen demonstriert.
Die nächste Phase der Studien konzentriert sich auf die Untersuchung neuer, Neutrophilen-unterdrückender Wirkstoffmoleküle, die im Stavrou-Labor als Nutzlast in den Nanopartikeln entwickelt wurden, und auf die Bewertung dieser Formulierungen in verschiedenen neutrophilenbedingten Krankheitsmodellen.
Michelle A. Cruz et al, Nanomedicine-Plattform zum Targeting aktivierter Neutrophiler und Neutrophilen-Thrombozyten-Komplexe unter Verwendung eines von α1-Antitrypsin abgeleiteten Peptidmotivs, Natur Nanotechnologie (2022). DOI: 10.1038/s41565-022-01161-w