Die meisten menschlichen Herzen sehen fast identisch aus – Muskelzellen an den gleichen Stellen, Blutgefäßstrukturen in der gleichen Ausrichtung. Organe wie Herzen oder Mägen sehen in den einzelnen Organismen einer Art gleich aus und funktionieren gleich, weil Zellen während der Entwicklung strengen Prozessen folgen, die sie genau dorthin bringen, wo sie hin müssen.
Der Entwicklungsprozess umfasst unzählige Schritte, die in einer genauen Reihenfolge und Weise ablaufen müssen. Das Studium dieser komplizierten Schritte steht im Mittelpunkt des Labors von Angela Stathopoulos, Professorin für Biologie am Caltech. Als Modellsystem verwendet das Labor Fruchtfliegen, die einen 24-Stunden-Entwicklungszyklus mit signifikanten Veränderungen haben, die fast jede Minute beobachtbar sind.
Eine neue Veröffentlichung aus dem Stathopoulos-Labor untersucht Zellen des kaudalen viszeralen Mesoderms (CVM), die letztendlich zu Muskelfasern im Darm der Fruchtfliege werden. Diese Zellen wandern im Laufe von sechs Stunden von der Rückseite des sich entwickelnden Embryos nach vorne – die längste Wanderungsstrecke in der gesamten Fruchtfliegen-Embryogenese.
Die neue Forschung identifiziert die Mechanismen, die sicherstellen, dass sich alle eigensinnigen, wandernden Zellen durch eine bestimmte Form des Zelltods namens Anoikis selbst zerstören. Interessanterweise ist die Resistenz gegen Anoikis ein Vorläufer vieler Arten von metastasierendem Krebs. Das Verständnis der Wege, die gesunde Anoikis leiten, kann letztendlich einen Einblick geben, wie Krebs metastasiert und warum er in bestimmte Teile des Körpers eindringt.
„Der Zelltod ist ein normaler, gesunder Teil der Entwicklung“, sagt Stathopoulos. „Die wandernde Zelle muss ständig Entscheidungen treffen und herausfinden, ob sie am richtigen Ort im Körper ist. Wenn sie nicht am richtigen Ort ist, muss sie sich selbst zerstören. Wir haben jetzt die Wege bestimmt, durch die die Zelle kann das.“
CVM-Zellen (weiß), die um eine Biegung im Embryo wandern. Wenn sie diese Runde machen, beginnen sie sich zu vermehren und zu vermehren. Bildnachweis: F. Macabenta
Die Arbeit erscheint online in der Zeitschrift Entwicklungszelle am 15. Juni. Frank Macabenta, Senior Postdoctoral Scholar Research Associate in Biologie und Biotechnik am Caltech, ist der Erstautor der Studie.
Die CVM-Zellen machen ihre lange Reise durch den Fruchtfliegenembryo nicht alleine. Diese 40 bis 50 Zellen folgen einer Art Spur, die aus einem anderen Zelltyp besteht, der als Trunk visceral mesoderm (TVM) bezeichnet wird. TVM-Zellen senden ein chemisches Signal namens Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) aus, das eine CVM-Zelle wissen lässt, dass sie sich am richtigen Ort befindet.
In der Mitte ihrer Wanderung müssen die CVM-Zellen um eine scharfe Biegung im Embryo herum navigieren, die ungefähr U-förmig ist. An diesem Punkt beginnen CVM-Zellen mit der Vermehrung in der Erwartung, bald das Ende ihrer Reise zu erreichen, wenn es an der Zeit ist, mit dem Muskelaufbau zu beginnen. Das Problem ist, wenn Zellen beginnen, sich zu vermehren, beginnen einige, von der TVM-Spur abzudriften. Forscher haben zuvor beobachtet, dass dies der Punkt ist, an dem diese verlorenen Zellen Anoikis und Selbstzerstörung erfahren.
Ein Gen namens Hid (kurz für Head Involution Defective) ist für Anoikis verantwortlich. Wenn Hid in einer Zelle exprimiert wird, stirbt die Zelle. In der neuen Arbeit fand Macabenta heraus, dass CVM-Zellen beginnen, Hid zu exprimieren, wenn sie die Biegung im Embryo machen, aber sie sterben nicht – es sei denn, sie fallen aus der TVM-Spur.
Das Team fand heraus, dass dies dank der FGF-Signale möglich ist, die als Gegenmittel gegen Hidden wirken: Wenn eine Zelle aus der Spur fällt und daher keine FGF-Signale mehr empfängt, stirbt sie; es kann am Leben bleiben, obwohl es sich nicht ausdrückt, solange es auf dem richtigen Weg bleibt. Auf diese Weise kann der Embryo sicherstellen, dass sich alle widerspenstigen Zellen selbst zerstören, während ordnungsgemäß funktionierende Zellen verschont bleiben.
Schließlich entdeckte das Team auch, dass ein bestimmter Signalweg, der so genannte Bone Morphogenetic Protein (BMP)-Weg, den Zeitpunkt steuert, zu dem die Zellen beginnen, sich zu vermehren. Die BMP-Signalgebung wird initiiert, wenn die Zellen ungefähr in der Mitte ihrer Migration durch die U-förmige Kurve navigieren. Es ist dieses Signal, das es den Zellen ermöglicht, sich zu teilen und an Zahl zuzunehmen.
Zellen haben eine interne „Uhr“, bekannt als der Zellzyklus, der das Timing des Wachstums, der DNA-Replikation und der Zellteilung (Mitose) steuert. Das Team fand heraus, dass das Timing der hid-Expression mit dem Fortschreiten des Zellzyklus zusammenhängt, und wenn dieser gestört ist, wird hid nicht mehr zum richtigen Zeitpunkt während der Zellmigration exprimiert. Die BMP-Signalgebung ist notwendig, damit der Zellzyklus durch die Mitose voranschreiten kann, und ist daher auch für das Timing der genauen Expression von Hid erforderlich, da Zellen, die sich nicht teilen können, Hid nicht rechtzeitig exprimieren können, um verlorene Zellen zu eliminieren.
Es ist entscheidend, dass Zellen in der Lage sind, diese programmierten Qualitätskontrollmechanismen zu haben, da eigensinnige Zellen die ordnungsgemäße Entwicklung des restlichen Organismus schädigen können.
„Wenn wir das hid-Gen entfernten, würden die Zellen, die aus der Spur kamen, überleben und schließlich in das zentrale Nervensystem eindringen und es stören, wo sie wirklich nicht sein sollten“, sagt Macabenta. „Sie sind nicht mehr auf dem richtigen Weg, also kehren sie zu einer Art ‚Plan B‘ zurück, wo sie einen Ort finden, zu dem sie eine gewisse Affinität haben. Wenn Sie sich Autopsien von Menschen mit metastasierendem Krebs ansehen, typischerweise die metastasierenden Zellen bestimmte Orte besiedeln werden. Unsere Forschung dient als System, um hoffentlich zu verstehen, wie dies funktioniert, wie Zellen schief gehen und herauszufinden, welche „zweitbesten“ Signale ihnen folgen. In zukünftigen Arbeiten möchten wir sehen, welche anderen Signale oder Hinweise die CVM-Zellen folgen, die sie zum zentralen Nervensystem führen. Dies könnte erklären, warum bestimmte Arten von Metastasen bevorzugt andere Gewebe besiedeln.“
Frank Macabenta et al., BMP-gesteuerte Zellzyklusprogression treibt Anoikis während der mesenchymalen kollektiven Migration an, Entwicklungszelle (2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.05.017