Mikroorganismen – insbesondere Bakterien – sind geschickte Chemiker, die eine beeindruckende Vielfalt an chemischen Verbindungen herstellen können, die als Naturstoffe bekannt sind. Diese Metaboliten bieten den Mikroben große evolutionäre Vorteile, indem sie ihnen beispielsweise ermöglichen, miteinander oder mit ihrer Umgebung zu interagieren, und helfen, sich gegen verschiedene Bedrohungen zu verteidigen. Aufgrund der vielfältigen Funktionen, die bakterielle Naturstoffe haben, waren es viele als medizinische Behandlungen verwendet wie Antibiotika und Krebsmedikamente.
Die heute lebenden mikrobiellen Arten stellen nur einen winzigen Bruchteil der enormen Vielfalt an Mikroben dar, die die Erde in den letzten 3 Milliarden Jahren bewohnt haben. Die Erforschung dieser mikrobiellen Vergangenheit bietet aufregende Möglichkeiten, einen Teil ihrer verlorenen Chemie wiederzugewinnen.
Eine direkte Untersuchung dieser Stoffwechselprodukte in archäologischen Proben ist aufgrund ihrer Eigenschaften praktisch unmöglich schlechte Erhaltung im Laufe der Zeit. Ihre Rekonstruktion anhand der genetischen Baupläne längst toter Mikroben könnte jedoch einen Weg nach vorne bieten.
Wir sind ein Team von Anthropologen, Archäogenetiker Und Biochemiker die alte Mikroben studieren. Von Erzeugung bisher unbekannter chemischer Verbindungen Aus den rekonstruierten Genomen alter Bakterien liefert unsere neu veröffentlichte Forschungsarbeit einen Machbarkeitsnachweis für die potenzielle Nutzung fossiler Mikroben als Quelle für neue Medikamente.
Rekonstruktion alter Genome
Die zelluläre Maschinerie, die bakterielle Naturstoffe herstellt, ist in Genen kodiert, die typischerweise in unmittelbarer Nähe zueinander liegen und sogenannte biosynthetische Gencluster. Solche Gene sind schwer zu erkennen und aus alter DNA zu rekonstruieren, da sehr altes genetisches Material im Laufe der Zeit zerfällt und in Tausende oder sogar Millionen Teile zerfällt. Das Endergebnis sind zahlreiche winzige DNA-Fragmente weniger als 50 Nukleotide lang alles vermischt wie ein durcheinandergebrachtes Puzzle.
Wir sequenzierten Milliarden solcher alter DNA-Fragmente und verbesserten dann einen bioinformatischen Prozess namens De-novo-Montage die alten DNA-Fragmente in Abschnitten von bis zu 100.000 Nukleotiden Länge digital zu ordnen – eine 2.000-fache Verbesserung. Dieser Prozess ermöglichte es uns, nicht nur zu identifizieren, welche Gene vorhanden waren, sondern auch ihre Anordnung im Genom und die Art und Weise, wie sie sich von heute bekannten bakteriellen Genen unterscheiden – Schlüsselinformationen, um ihre Evolutionsgeschichte und Funktion aufzudecken.
Diese Methode ermöglichte uns einen beispiellosen Blick auf die Genome von Mikroben, die vor bis zu 100.000 Jahren lebten, einschließlich Arten, von denen heute nicht bekannt ist, dass sie existieren. Unsere Erkenntnisse drängen zurück zuvor älteste rekonstruierte mikrobielle Genome um mehr als 90.000 Jahre.
In den mikrobiellen Genomen, die wir aus DNA rekonstruiert haben, die aus altem Zahnstein extrahiert wurde, fanden wir ein Gencluster, das von einem hohen Anteil von Neandertalern und anatomisch modernen Menschen, die während des 20. Jahrhunderts lebten, geteilt wurde Mittel- und Jungpaläolithikum das dauerte vor 300.000 bis 12.000 Jahren. Dieser Cluster trug die molekulare Kennzeichen sehr alter DNA und gehörte zur Bakteriengattung Chlorobiumeine Gruppe grüner Schwefelbakterien, die zur Photosynthese befähigt sind.
Wir haben eine synthetische Version dieses Genclusters in ein „modernes“ Bakterium namens Pseudomona-Protegene so konnte es die chemischen Verbindungen produzieren, die in den alten Genen kodiert waren. Mit dieser Methode konnten wir zwei zuvor unbekannte Verbindungen, die wir benannten, isolieren Paläofuran A und B und ihre chemische Struktur bestimmen. Die Neusynthese dieser Moleküle im Labor von Grund auf bestätigte ihre Struktur und ermöglichte uns die Herstellung größerer Mengen für weitere Analysen.
Durch die Rekonstruktion dieser alten Verbindungen zeigen unsere Ergebnisse, wie archäologische Proben als neue Quellen für Naturprodukte dienen könnten.
Abbau alter Naturprodukte
Mikroben entwickeln sich ständig weiter und passen sich ihrer Umgebung an. Da sich die Umgebungen, in denen sie heute leben, von denen ihrer Vorfahren unterscheiden, produzieren Mikroben heute wahrscheinlich andere Naturprodukte als Mikroben aus der Antike vor Zehntausenden von Jahren.
Erst Vor 25.000 bis 10.000 Jahrenmachte die Erde eine große Klimaverschiebung durch, als sie von der kälteren und volatileren überging Pleistozän Epoche zu den wärmeren und gemäßigteren Epoche des Holozäns. Auch der Lebensstil der Menschen veränderte sich während dieses Übergangs dramatisch, als die Menschen begannen, außerhalb von Höhlen zu leben und zunehmend mit der Nahrungsmittelproduktion experimentierten. Diese Veränderungen brachten sie durch Landwirtschaft, Tierhaltung und ihre neu gebauten Umgebungen mit verschiedenen Mikroben in Kontakt. Das Studium von Bakterien aus dem Pleistozän kann Einblicke in Bakterienarten und biosynthetische Gene geben, die heute nicht mehr mit Menschen in Verbindung gebracht werden, und vielleicht sogar in Mikroben, die ausgestorben sind.
Während die Menge an Daten, die Wissenschaftler über biologische Organismen sammeln, in den letzten Jahrzehnten exponentiell zugenommen hat, stagniert die Zahl neuer Antibiotika. Dies ist besonders problematisch, wenn Bakterien bestehenden Antibiotikabehandlungen schneller ausweichen können, als Forscher neue entwickeln können.
Durch die Rekonstruktion mikrobieller Genome aus archäologischen Proben können Wissenschaftler die verborgene Vielfalt von Naturprodukten erschließen, die andernfalls im Laufe der Zeit verloren gegangen wären, und so die Anzahl potenzieller Quellen erhöhen, aus denen sie neue Medikamente entdecken können.
Skalierung alter Moleküle
Unsere Studie hat gezeigt, dass es möglich ist, auf Naturprodukte aus der Vergangenheit zurückzugreifen. Um die enorme Vielfalt chemischer Verbindungen zu erschließen, die in alter DNA kodiert sind, müssen wir jetzt unsere Methodik rationalisieren, damit sie weniger arbeitsintensiv ist.
Wir optimieren und automatisieren derzeit unseren Prozess, um biosynthetische Gene in alter DNA schneller und zuverlässiger zu identifizieren. Wir implementieren auch Roboter-Liquid-Handling-Systeme, um die zeitaufwändigen Pipettier- und Bakterienkultivierungsschritte in unseren Methoden abzuschließen. Unser Ziel ist es, den Prozess zu erweitern, um eine große Menge an Daten über alte Mikroben in die Entdeckung neuer Therapeutika umsetzen zu können.
Obwohl wir alte Moleküle nachbilden können, sind ihre biologischen und ökologischen Rollen schwer zu entschlüsseln. Da die Bakterien, die diese Verbindungen ursprünglich produziert haben, nicht mehr existieren, können wir sie nicht kultivieren oder genetisch manipulieren. Weitere Studien müssen sich auf ähnliche Bakterien stützen, die heute gefunden werden können. Ob die Funktionen dieser Verbindungen bei den modernen Verwandten der alten Mikroben gleich geblieben sind, muss noch getestet werden. Obwohl die ursprünglichen Funktionen dieser Verbindungen für alte Mikroben möglicherweise unbekannt sind, haben sie dennoch das Potenzial, für die Behandlung moderner Krankheiten wiederverwendet zu werden.
Letztendlich wollen wir ein neues Licht auf die mikrobielle Evolution werfen und die aktuelle Antibiotikakrise bekämpfen, indem wir eine neue Zeitachse für die Entdeckung von Antibiotika bereitstellen.
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