Vitamin B1, auch Thiamin genannt, ist für das Überleben unserer Zellen unerlässlich. Der menschliche Körper kann es nicht selbst herstellen, aber wir können durch den Verzehr von Lebensmitteln wie Lachs, Hülsenfrüchten und braunem Reis einen gesunden Spiegel dieses Vitamins aufrechterhalten. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da ein B1-Mangel zu schwerwiegenden Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf- und Zentralnervensystems, zu Behinderungen und sogar zum Tod führen kann.
Manchmal kann es jedoch als Nebenwirkung einiger Medikamente zu einem B1-Mangel im Gehirn und anderen lebenswichtigen Organen kommen. Dies kann trotz normaler B1-Spiegel im Blut passieren, sodass ein solcher Mangel oft unentdeckt bleibt, bevor es zu spät ist.
Um zu verstehen, was hinter solchen versteckten Mängeln steckt, untersuchten die Löw-Gruppe am EMBL Hamburg und CSSB sowie Mitarbeiter am VIB-VUB-Zentrum für Strukturbiologie mithilfe strukturbiologischer und biophysikalischer Techniken, wie Vitamin B1 in unserem Körper zu verschiedenen Geweben gelangt und welche Faktoren dies können seinen Fortschritt behindern. Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation.
Der Hürdenlauf von Vitamin B1
Auf seinem Weg vom Darm zu den Körperzellen muss Vitamin B1 mehrere Membranen passieren, die als Barrieren fungieren – angefangen bei der Darmwand über Blutgefäße und Organe bis hin zu den Membranen einzelner Zellen. Die stärkste davon ist die Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn vor Giftstoffen schützt, die aus dem Blutkreislauf eindringen könnten. Allerdings erschwert die Barriere auch den Durchgang essentieller Nährstoffe, darunter Vitamine.
Damit Vitamine und andere Nährstoffe die Zellen im ganzen Körper erreichen können, sind diese Membranen mit speziellen Transportmolekülen ausgestattet, die sie durchlassen. Im Fall von Vitamin B1 wird diese Aufgabe hauptsächlich von zwei Transportern übernommen: SLC19A2 und SLC19A3. Obwohl wir wissen, dass diese Transporter für die menschliche Gesundheit wichtig sind, ist unklar, wie genau sie auf molekularer Ebene funktionieren.
Um dies aufzudecken, untersuchte die Löw-Gruppe SLC19A3, den Transporter, der für den Transport von B1 durch die Darmwand und die Blut-Hirn-Schranke unerlässlich ist – zwei entscheidende Schritte auf dem Weg des Vitamins.
Um den Transporter in Aktion zu beobachten, erstellten sie einen „molekularen Film“, indem sie eine Reihe von Schnappschüssen zusammenstellten, die mit Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) aufgenommen wurden.
„Damit könnten wir die Dynamik des Transportprozesses erfassen und molekulare Details darüber visualisieren, wie der Transporter das B1-Molekül erkennt und durch die Zellmembran schiebt“, sagte Christian Löw, Gruppenleiter und korrespondierender Autor der Studie.
Kredit: Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52872-8
Einblicke in seltene Krankheiten
Mithilfe der molekularen Schnappschüsse konnten die Wissenschaftler bestimmen, welche Teile des SLC19A3-Transporters für dessen ordnungsgemäße Funktion am kritischsten sind. Wenn diese Teile versagen, funktioniert der Transporter nicht.
Dies erklärt, warum Mutationen in diesen kritischen Teilen den B1-Transport zum Gehirn beeinträchtigen und zu schweren neurologischen Symptomen führen. Diese seltenen Erkrankungen, die bereits im Säuglingsalter Symptome zeigen, werden mit hohen Dosen von Vitamin B1 und anderen Verbindungen behandelt. Trotzdem stirbt einer von 20 Patienten und fast ein Drittel leidet immer noch unter Symptomen.
Um dies zu untersuchen, haben die Wissenschaftler eine Version des SLC19A3-Transporters entwickelt, der eine Mutation trägt, die eine schwere Gehirnerkrankung namens BTBGD verursacht. Dadurch konnten sie genau beobachten, wie sich die Mutation auf die Molekülstruktur des Transporters auswirkt und ihn für B1 unempfindlich macht. Das Verständnis dieses krankheitsverursachenden Mechanismus könnte dazu beitragen, in Zukunft wirksamere Behandlungen für BTBGD zu entwickeln.
Medikamente, die versteckte B1-Mängel verursachen können
Schwere B1-Mangelerscheinungen können nicht nur durch seltene Mutationen, sondern auch durch einige Medikamente verursacht werden. Mehrere häufig verschriebene Medikamente, darunter einige Antidepressiva, Antibiotika und onkologische Medikamente, beeinträchtigen SLC19A3. Dies kann möglicherweise zu gefährlichen B1-Mängeln im gesamten Körper oder in bestimmten Organen oder Geweben führen.
Gehirnspezifische Defizite sind besonders gefährlich, da sie auch dann auftreten können, wenn unser B1-Blutspiegel normal ist und sie daher bei normalen Blutuntersuchungen nicht nachweisbar sind. Dieser versteckte Mangel kann still und leise zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Funktionsstörung des Gehirns führen.
„Während die Medizin bereits einige Medikamente kennt, die das Potenzial haben, versteckte B1-Mängel zu verursachen, gibt es möglicherweise noch viele weitere, die uns nicht bekannt sind“, sagte Florian Gabriel, Ph.D. Student am EMBL Hamburg und Erstautor der Studie.
„Sie zu identifizieren ist nicht einfach, deshalb wollten wir es mit unserer Forschung einfacher machen. Wir haben die molekulare Grundlage dafür aufgedeckt, wie Arzneimittelmoleküle den SLC19A3-Transporter blockieren, und wir nutzen dieses Wissen derzeit, um alle von der FDA und der EMA zugelassenen Arzneimittel darauf zu untersuchen.“ ähnliche Effekte.“
Die Löw-Gruppe identifizierte auch die strukturellen Merkmale, die es wahrscheinlich machen, dass ein Medikament den B1-Transport beeinträchtigt. Dazu analysierten sie mithilfe von Kryo-EM und biophysikalischen Techniken, wie bekannte Blocker mit SLC19A3 interagieren.
Mit diesem Wissen haben sie sieben neue Medikamente identifiziert, die den B1-Transporter in vitro blockieren und dies wahrscheinlich auch im menschlichen Körper bewirken. Dazu gehören mehrere Antidepressiva, das Antiparasitikum Hydroxychloroquin und drei Krebsmedikamente.
Während diese Ergebnisse beim Menschen noch bestätigt werden müssen, sind sie ein erster Schritt, um Patienten in Zukunft vor potenziell gefährlichen arzneimittelbedingten B1-Mängeln zu schützen.
„Diese Ergebnisse werden nicht nur dazu beitragen, den Gesundheitszustand von Patienten, die diese Medikamente einnehmen, besser zu überwachen, sondern könnten auch dazu beitragen, in Zukunft neue Medikamente zu entwickeln, die diese Nebenwirkung nicht haben“, sagte Löw.
„Wir glauben, dass unsere Arbeit auch eine Grundlage für die Untersuchung der Interaktion von Medikamenten mit ähnlichen Transportern im menschlichen Körper schaffen könnte. Langfristig könnte sie auch als Leitfaden für die Entwicklung zukünftiger Medikamente dienen, die diese Transporter nutzen könnten, um Zielorgane effizienter zu erreichen.“
Weitere Informationen:
Florian Gabriel et al., Strukturelle Grundlagen des Thiamintransports und der Arzneimittelerkennung durch SLC19A3, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52872-8