Die physikalische Theorie verbessert die Vorhersage der Proteinfaltung

Proteine ​​sind wichtige Moleküle, die eine Vielzahl lebenswichtiger Funktionen erfüllen. Um richtig zu funktionieren, müssen sich viele Proteine ​​in bestimmte Strukturen falten. Allerdings ist die Art und Weise, wie sich Proteine ​​in spezifische Strukturen falten, noch weitgehend unbekannt. Forscher der Universität Tokio haben eine neuartige physikalische Theorie entwickelt, die genau vorhersagen kann, wie sich Proteine ​​falten. Ihr Modell kann Dinge vorhersagen, die frühere Modelle nicht können. Verbesserte Kenntnisse über die Proteinfaltung könnten der medizinischen Forschung sowie verschiedenen industriellen Prozessen enorme Vorteile bringen.

Die Forschung mit dem Titel „Genaue Vorhersage von Proteinfaltungsmechanismen durch einfache strukturbasierte statistische mechanische Modelle“ wurde in veröffentlicht Naturkommunikation .

Sie bestehen buchstäblich aus Proteinen. Diese kettenförmigen Moleküle, die aus Zehntausenden kleinerer Moleküle, sogenannten Aminosäuren, bestehen, bilden Dinge wie Haare, Knochen, Muskeln, Enzyme für die Verdauung, Antikörper zur Bekämpfung von Krankheiten und mehr. Proteine ​​stellen diese Dinge her, indem sie sich in verschiedene Strukturen falten, die wiederum diese größeren Gewebe und biologischen Komponenten aufbauen.

Indem Forscher mehr über diesen Faltungsprozess wissen, können sie die Prozesse, aus denen das Leben selbst besteht, besser verstehen. Dieses Wissen ist auch für die Medizin von wesentlicher Bedeutung, nicht nur für die Entwicklung neuer Behandlungen und industrieller Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, sondern auch für das Wissen darüber, wie bestimmte Krankheiten funktionieren, da einige Beispiele für eine fehlerhafte Proteinfaltung sind. Zu sagen, dass Proteine ​​wichtig sind, ist also gelinde ausgedrückt; Proteine ​​sind der Stoff des Lebens.

Ermutigt durch die Bedeutung der Proteinfaltung machten sich Projektassistent Professor Koji Ooka vom College of Arts and Sciences und Professor Munehito Arai vom Department of Life Sciences und vom Department of Physics an die Aufgabe, die Vorhersagemethoden der Proteinfaltung zu verbessern. Diese Aufgabe ist aus vielen Gründen gewaltig. Insbesondere die Rechenanforderungen zur Simulation der Dynamik von Molekülen erfordern einen leistungsstarken Supercomputer.

Kürzlich hat das auf künstlicher Intelligenz basierende Programm AlphaFold 2 Strukturen, die sich aus einer bestimmten Aminosäuresequenz ergeben, genau vorhergesagt; Aber es kann keine Details über die Art und Weise liefern, wie sich Proteine ​​falten, was es zu einer Black Box macht. Dies ist problematisch, da die Formen und Verhaltensweisen von Proteinen so unterschiedlich sind, dass sich zwei ähnliche Proteine ​​auf völlig unterschiedliche Weise falten können. Anstelle von KI brauchte das Forscherduo also einen anderen Ansatz: die statistische Mechanik, einen Zweig der physikalischen Theorie.

„Seit über 20 Jahren hat eine Theorie namens Wako-Saitô-Muñoz-Eaton (WSME)-Modell erfolgreich die Faltungsprozesse für Proteine ​​mit etwa 100 Aminosäuren oder weniger auf der Grundlage der nativen Proteinstrukturen vorhergesagt“, sagte Arai.

„WSME kann jeweils nur kleine Abschnitte von Proteinen bewerten und übersieht mögliche Verbindungen zwischen Abschnitten, die weiter voneinander entfernt liegen. Um dieses Problem zu lösen, haben wir ein neues Modell entwickelt, WSME-L, bei dem das L für „Linker“ steht. „Unsere Linker entsprechen diesen nichtlokalen Wechselwirkungen und ermöglichen es WSME-L, den Faltungsprozess ohne die Einschränkungen der Proteingröße und -form aufzuklären, was bei AlphaFold 2 nicht möglich ist“, fügte Arai hinzu.

Aber damit ist es noch nicht getan. Es gibt weitere Einschränkungen bestehender Proteinfaltungsmodelle, die Ooka und Arai ins Visier genommen haben. Proteine ​​können innerhalb oder außerhalb lebender Zellen existieren; Die inneren Zellen werden in gewisser Weise durch die Zelle geschützt, aber die äußeren Zellen, wie z. B. Antikörper, benötigen während der Faltung zusätzliche Bindungen, sogenannte Disulfidbindungen, die zu ihrer Stabilisierung beitragen. Herkömmliche Modelle können diese Bindungen nicht berücksichtigen, aber eine Erweiterung von WSME-L namens WSME-L(SS), bei der jedes S für Sulfid steht, kann dies tun.

Um die Sache noch komplizierter zu machen, verfügen einige Proteine ​​vor Beginn der Faltung über Disulfidbrücken. Daher haben die Forscher eine weitere Verbesserung namens WSME-L (SSintact) vorgenommen, die diese Situation auf Kosten zusätzlicher Rechenzeit berücksichtigt.

„Unsere Theorie ermöglicht es uns, in relativ kurzer Zeit eine Art Karte der Proteinfaltungswege zu zeichnen; für kurze Proteine ​​dauert es nur wenige Sekunden auf einem Desktop-Computer und für große Proteine ​​etwa eine Stunde auf einem Supercomputer, vorausgesetzt, die native Proteinstruktur ist verfügbar.“ Experimente oder AlphaFold 2-Vorhersage“, sagte Arai.

„Die resultierende Landschaft ermöglicht ein umfassendes Verständnis mehrerer möglicher Faltungswege, die ein langes Protein nehmen könnte. Und vor allem können wir Strukturen von Übergangszuständen untersuchen. Dies könnte für diejenigen hilfreich sein, die Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson erforschen – beide werden durch versagende Proteine ​​verursacht.“ „Dr.

Während die hier erstellten Modelle experimentelle Beobachtungen genau widerspiegeln, hoffen Ooka und Arai, dass sie zur Aufklärung der Faltungsprozesse vieler Proteine ​​verwendet werden können, die noch nicht experimentell untersucht wurden. Der Mensch verfügt über etwa 20.000 verschiedene Proteine, doch nur bei etwa 100 davon sind die Faltungsprozesse gründlich untersucht.