Die molekulare Bewegung von Proteinen enthüllt zuvor unsichtbare Bindungsstellen, die Ziele für neue Wirkstoffmoleküle sein könnten

Einige der schwierigsten Herausforderungen bei der Behandlung von Krankheiten stellen „nicht medikamentöse“ Proteine ​​dar, deren Strukturen und Rollen bei Krankheiten bekannt sind, die aber anscheinend nicht von Medikamenten angegriffen werden können, die an sie binden. Forscher von KAUST haben nun gezeigt, dass die molekulare Bewegung vieler „nicht medikamentöser“ Proteine ​​tatsächlich Stellen freilegen kann, an denen Medikamente binden könnten.

Ihre Studie ist veröffentlicht in Naturkommunikation.

Die Forschung konzentriert sich auf eine bestimmte molekulare Region, die so genannte BTB-Domäne, von der bekannt ist, dass sie ein kritischer Bestandteil von mehr als 350 Proteinen ist. Es ermöglicht Proteinen, an andere Proteine ​​zu binden, um komplexe genetische und molekulare Signalprozesse zu beeinflussen, die für die Aktivitäten vieler Zellen von zentraler Bedeutung sind.

Mehr als 80 bekannte BTB-haltige Proteine ​​sind Transkriptionsfaktoren, die die Aktivitäten von Genen kontrollieren, eine Rolle, die bedeutet, dass viele von ihnen an Krebs beteiligt sind. Da es sich als schwierig erwiesen hat, die BTB-Domäne mit Medikamenten anzugreifen, verlaufen diese Krebsarten oft tödlich.

Das Team von KAUST führte zusammen mit Kollegen der University of Michigan in den USA eine detaillierte Analyse der molekularen Bewegungen von BTB-Domänen in drei an Krebs beteiligten Proteinen durch.

Die Ergebnisse deckten die Rolle der molekularen Bewegung bei der Beeinflussung der Fähigkeit kleiner Moleküle auf, die zusammen als Liganden bezeichnet werden, an die BTB-Domäne zu binden. Dies enthüllte kryptische Bindungsstellen – dynamische Regionen von BTB-Domänen, die im Gegensatz zu den statischen Strukturen für die Bindung an Liganden verfügbar zu sein scheinen.

„Das bedeutet, dass einige scheinbar nicht medikamentöse Zielproteine ​​jetzt neu überdacht werden können, mit der festen Hoffnung, neue Leitsubstanzen für die Entwicklung von Krebsmedikamenten zu identifizieren“, sagt Łukasz Jaremko vom KAUST-Team. „Der Held unserer Studie, das MIZ1-Protein, ist mit c-MYC, dem krebserregenden Onkogen-Gen von über 70 % der Krebserkrankungen, verbunden und kann nun als Ziel für Arzneimittelforschungskampagnen verwendet werden.“

Die Forscher waren überrascht, als sie herausfanden, wie wichtig die Bewegung von Proteinen für die Kontrolle der Ligandenbindungsstellen sein könnte, räumten jedoch ein, dass dies im Nachhinein logisch erscheint.

Erstautorin Vladlena Kharchenko, eine ehemalige KAUST Ph.D. Student und jetzt Postdoktorand am Albert Einstein College of Medicine in den USA, sagt, die nächste Herausforderung bestehe darin, die Mechanismen vollständig zu verstehen, die es molekularen Bewegungen ermöglichen, kryptische Bindungsstellen so schwer zu erkennen und mit ihnen zu interagieren.

„Wir wollen diese Stellen auch in anderen Proteinen finden, um den Prozess der Arzneimittelforschung für viele andere derzeit nicht medikamentöse Proteine ​​voranzutreiben und letztendlich neue Hoffnung für die Behandlung derzeit unheilbarer Krankheiten, einschließlich vieler Krebsarten, zu geben“, schließt Kharchenko.